スピンラザ髄注１２ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

脊髄性筋萎縮症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　遺伝子検査により、ＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１以上であることが確認された患者に投与すること。ただし、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の患者については、遺伝子検査によりＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有していたとしても、臨床所見が発現する前からは投与せず、臨床所見の発現後に、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与の必要性を判断すること。
５．２．　ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１の患者及びＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。
５．３．　永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断し、効果が認められない場合には投与を中止すること。

用法・用量

〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉
通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、２週、４週及び９週に投与し、以降４ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１～３分かけて髄腔内投与すること。
〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉
通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、４週及び１２週に投与し、以降６ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１～３分かけて髄腔内投与すること。
１）．　０～９０日齢：用量９．６ｍｇ、投与液量４ｍＬ。
２）．　９１～１８０日齢：用量１０．３ｍｇ、投与液量４．３ｍＬ。
３）．　１８１～３６５日齢：用量１０．８ｍｇ、投与液量４．５ｍＬ。
４）．　３６６～７３０日齢：用量１１．３ｍｇ、投与液量４．７ｍＬ。
５）．　７３１日齢～：用量１２ｍｇ、投与液量５ｍＬ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること〔９．７小児等の項参照〕。
７．２．　本剤の投与が予定から遅れた場合は、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、次の投与方法を参考にすること。
１）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から２週及び７週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。
２）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から５週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。
３）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の９週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から４ヵ月間隔で投与すること。
４）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が２週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで２週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から２週間以上あけて投与し以降は４ヵ月間隔で投与すること。
１）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から８週後に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。
２）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の１２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から６ヵ月間隔で投与すること。
３）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が４週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで４週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から４週間以上あけて投与し以降は６ヵ月間隔で投与すること。
７．３．　本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。
８．２．　生後３～４２日齢の乳児を対象とした臨床試験では、生後５２～２４２日齢の乳児を対象とした臨床試験と比較して脳脊髄液中薬物濃度が約５倍高値を示したため、新生児期又は乳児期早期の患者に本剤を投与する場合には、患者の状態を慎重に観察すること〔１６．１．１、１６．１．３参照〕。
８．３．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告されている。本剤においても血小板数減少が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。
８．４．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されている。また、本剤においても蛋白尿上昇が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。
８．５．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に肝障害が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。
９．１．１．　抗凝固剤投与中又は抗血小板薬投与中の患者、出血又は出血傾向のある患者：出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある（なお、臨床試験では除外されている）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　水頭症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１％未満）蜂巣炎。
２）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）。
３）．　代謝および栄養障害：（１％未満）食欲亢進。
４）．　精神障害：（１％未満）不眠症。
５）．　神経系障害：（１％以上）頭痛、（１％未満）眼振。
６）．　心臓障害：（１％以上）頻脈。
７）．　血管障害：（１％未満）血管炎。
８）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）カタル、発声障害。
９）．　胃腸障害：（１％以上）嘔吐、（１％未満）便失禁、悪心。
１０）．　皮膚および皮下組織障害：（１％未満）寝汗、皮膚疼痛。
１１）．　筋骨格系および結合組織障害：（１％以上）背部痛、（１％未満）筋力低下。
１２）．　先天性、家族性および遺伝性障害：（１％未満）貧血母斑。
１３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上）発熱。
１４）．　臨床検査：（１％未満）体温低下、体温上昇。
１５）．　傷害、中毒および処置合併症：（１％以上）腰椎穿刺後症候群（頭痛、吐き気、嘔吐）、（１％未満）処置後腫脹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある〔７．１参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
１４．１．２．　冷所から本剤を取り出した後、６時間以内に使用すること。
１４．１．３．　本剤は投与前に室温に戻すこと。
１４．１．４．　本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　重度脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。
１４．２．２．　本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
１４．２．３．　使用後の残液は使用しないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　幼若サルを用いた５３週間間歇髄腔内投与毒性試験において、１ｍｇ／回以上の群で海馬空胞化が認められ、４ｍｇ／回の群で、学習への影響及び記憶への影響が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　脊髄性筋萎縮症（７ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度
脊髄性筋萎縮症と診断された７ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児１２１例に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤を初回投与後、１５、２９及び６４日目に投与し、以降４ヵ月に１回維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表１６‐１及び表１６‐２のとおりであった。［８．２参照］
表１６‐１　各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度
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表１６‐２　本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ
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１６．１．２　脊髄性筋萎縮症（２～９歳の日本人及び外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度
脊髄性筋萎縮症と診断された２～９歳の日本人及び外国人小児８４例に、１回１２ｍｇの本剤を初回投与後、２９、８５及び２７４日目に投与したとき血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表１６‐３及び表１６‐４のとおりであった。
表１６‐３　各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度
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表１６‐４　本剤初回投与時の血漿中薬物動態パラメータ
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１６．１．３　臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症（４３日齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度
遺伝子検査によりＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない３～４２日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者２５例に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤を初回投与後、１５、２９及び６４日目に投与し、以降４ヵ月に１回維持投与したときの初回投与４時間時点での血漿中本薬濃度（平均値±標準偏差）は５２４．８±３８７．８ｎｇ／ｍＬであった。血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表１６‐５のとおりであり、投与開始４２１～１６１１日目までの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度（平均値の範囲）は、それぞれ０．６～０．８ｎｇ／ｍＬ及び１０．７０～１３．６２ｎｇ／ｍＬであった。［８．２参照］
表１６‐５　各投与日の血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度
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１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率は９４－９６％であった。
１６．４　代謝
ヌシネルセンは、エキソヌクレアーゼによる加水分解を介して緩徐に代謝される。
１６．５　排泄
主な排泄経路は尿中であり、ヌシネルセン又は代謝物として排泄される。脳脊髄液中の半減期は１３５～１７７日であった（外国人のデータ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　日本を含む国際共同第ＩＩＩ相試験（生後６ヵ月以前に発症した脊髄性筋萎縮症患者）
ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２であり、生後６ヵ月齢以前に発症した、７ヵ月齢未満の脊髄性筋萎縮症患者１２１例（うち日本人３例）を対象に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、１５、２９、及び６４日目に実施し、以降４ヵ月に１回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である、Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ　Ｉｎｆａｎｔ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＨＩＮＥ）第２セクション（７項目）注１）に基づく運動マイルストーン改善例の割合注２）は表１７‐１のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（Ｐ＜０．０００１、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定注３））。
表１７‐１　ＨＩＮＥ運動マイルストーン改善例の割合（中間解析における有効性対象集団）
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注１）「蹴る」「頭を上げる」「寝返る」「座る」「這う」「立つ」及び「歩く」の７項目
注２）運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、１点以上の増加（「蹴る」については２点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。
注３）中間解析の有意水準０．０３２
本剤が投与された８０例のうち９例（１１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は発熱（２．５％）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各１．３％）であった。
１７．１．２　日本を含む国際共同第ＩＩＩ相試験（生後６ヵ月より後に発症した脊髄性筋萎縮症患者）
生後６ヵ月齢より後に発症した、２～９歳の脊髄性筋萎縮症患者１２６例（うち日本人８例）（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが１０例、３コピーが１１１例、４コピーが３例、不明が２例）を対象に、１回１２ｍｇの本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、２９及び８５日目に実施し、６ヵ月後に１回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。中間解析において主要評価項目である、Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｍｏｔｏｒ　Ｓｃａｌｅ‐Ｅｘｐａｎｄｅｄ（ＨＦＭＳＥ）スコアの１５ヵ月目の変化量は表１７‐２のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（Ｐ＝０．００００００２、共分散分析・多重代入法注））。
表１７‐２　ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化量（ＩＴＴ）
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注）中間解析の有意水準０．０２５
本剤が投与された８４例のうち２４例（２８．６％）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（９．５％）、背部痛（８．３％）、発熱（７．１％）、腰椎穿刺後症候群（２．４％）、嘔吐（２．４％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩ相試験（臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者）
遺伝子検査によりＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない３～４２日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者２５例（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが１５例、３コピーが１０例）を対象に、用法・用量に従い１回１２ｍｇ相当量の本剤を初回投与後、１５、２９及び６４日目に投与し、以後４ヵ月後に１回維持投与する非盲検非対照試験を実施した。中間解析において被験者の治験薬の最終投与又は有効性評価の最終来院時点までの試験参加期間は中央値４５．１１ヵ月（範囲：３３．３～５６．８ヵ月）であり、主要評価項目であるイベント（死亡又は呼吸介入注））が発現するまでの期間について、２５例全例が生存し、４例（いずれもＳＭＮ２遺伝子コピー数は２コピー）は呼吸介入が必要となったものの、気管切開術又は永続的換気を必要とした被験者は認められなかった。
本剤が投与された２５例のうち１１例（４４．０％）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（１２．０％）であった。
注）呼吸介入は、「６時間／日以上の侵襲的若しくは非侵襲的換気を７日以上連続、又は気管切開術」と定義された。

１８．１　作用機序
ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ＳＭＮ２　ｍＲＮＡ前駆体のイントロン７に結合し、エクソン７のスキッピングを抑制することで、エクソン７含有ＳＭＮ２　ｍＲＮＡを生成させ、完全長ＳＭＮタンパクを発現させることにより脊髄性筋萎縮症に対する作用を示すと考えられている。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　ＳＭＡマウスモデル
内因性Ｓｍｎを欠失等させた上でヒトＳＭＮ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスにおいて、完全長ＳＭＮタンパク発現量の増加、握力の改善、生存期間の延長等が認められた。

製造販売会社

バイオジェン・ジャパン

販売会社