アロフィセル注

警告

１．関連学会の定める適正使用指針を遵守しクローン病に伴う複雑痔瘻の十分な知識・経験を持つ医師が使用法に関する技能や手技に伴う合併症等の知識を十分に習得した上でクローン病に伴う複雑痔瘻の治療に関する体制が整った医療機関で適切と判断される症例についてのみ投与する［適正使用を確保するため］。
２．無菌試験及びマイコプラズマ否定試験の結果が不適合であったとの連絡を受けた場合は、本品の投与を中止する（投与後の場合は、投与部位及び患者の健康状態を確認した上で適切な処置を行う）［無菌試験及びマイコプラズマ否定試験の結果は出荷後に得られる］。

禁忌・禁止

１．再使用禁止［１回量として全量を投与する］。
２．本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

非活動期クローン病又は軽症の活動期クローン病患者における複雑痔瘻の治療（但し、少なくとも１つの既存治療薬による治療を行っても効果が不十分な場合に限る）。
＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞
１．適用にあたっては、既存治療薬での治療の際に、ガイドライン等に従いシートン法等の適切な排膿処置が実施されたことを確認する。
２．臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療歴、痔瘻の状態等）について、添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。

用法・用量

通常、成人にはヒト間葉系幹細胞として、１回量１２０×１０の６乗個（４バイアル（２４ｍＬ）全量）を、最大で原発口２つまで、二次口３つまでの瘻孔に対して、掻爬等の処置を行った後に投与する。
＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞
１．本品の投与を予定する前の注意事項：本品の投与の２～３週間前までに麻酔下検査、ＭＲＩ検査等により、次を確認するとともに、本品の投与の２～３週間前までに原発口領域を特に注意しながら、すべての瘻孔を掻爬し、また、抗菌薬を投与する。
１）．本品の投与の２～３週間前までに膿瘍腔の有無を確認する。膿瘍腔がある場合は、本品の投与前までにシートン留置等の適切な排膿処置を行う。
２）．本品の投与の２～３週間前までに原発口周辺の粘膜状態が非活動期又は軽症であることを確認する。
３）．本品の投与の２～３週間前までに痔瘻の解剖学的情報（瘻孔、原発口及び二次口の数）を確認する。
４）．本品の投与の２～３週間前までに括約筋及び他の骨盤筋に対する瘻孔の位置的情報を確認する。
５）．本品の投与の２～３週間前までに本品投与及び関連する処置への制限となりうる直腸狭窄、肛門狭窄、直腸炎、人工肛門、痔瘻癌等がないことを確認する。
２．本品投与時の瘻孔の処置：本品の投与直前に次に従い瘻孔の処置を実施する。
１）．本品の投与直前にシートンを留置している場合は、シートンを抜去する。
２）．本品の投与直前に原発口の位置を特定するために、二次口から注入した生理食塩液が原発口に到達したことを確認する（細胞の生存等に影響を与える可能性があるため、生理食塩液以外は注入しない）。
３）．本品の投与直前に原発口領域を特に注意しながら、すべての瘻孔を掻爬する。
４）．本品の投与直前に原発口を縫合して閉じる。
瘻孔の処置を実施後に、次の手順に従い本品を投与する。
３．本品の投与前の調製：使用する針の太さは細胞の破砕を避けるため２２ゲージ又はこれよりも太いものとする。本品の投与にあたっては、フィルターは使用しない。細胞懸濁液は他の薬剤と混ぜて使用しない。外箱の使用期限を確認してから、使用直前に輸送用容器からバイアルをすべて取り出す。
１）．バイアルの底を静かにはじき、バイアル内の細胞濃度が均一になるよう懸濁する（この時気泡が発生しないようにする）。懸濁後速やかに、バイアルを静かに逆さにし、針付きシリンジで細胞懸濁液をゆっくりと吸引する。
２）．投与箇所に届くように、必要に応じ適切な長さの針（９０ｍｍ等）に付け替える。
３）．１バイアルの投与完了後に、残りの各バイアルに対して、１）～２）の手順を実施する。
４．本品の投与：全身麻酔又は区域麻酔下で病変内に投与する（原発口周辺への投与に２バイアルを使用し、残り２バイアルを二次口側から各瘻孔の瘻管壁内への投与に使用する）。血管内投与を避けるために、針先を投与部位に挿入した後に、わずかに吸引を行う。
１）．原発口周辺への投与：次のとおり原発口周辺への投与は肛門から注射針を挿入し、原発口周辺の組織に複数の隆起を形成するように投与する。
（１）．原発口が１つの場合、２バイアルを順番に投与する。
（２）．原発口が２つの場合、２バイアルのうちの最初の１バイアルを１つ目の原発口周辺の組織に、残りの１バイアルを２つ目の原発口周辺の組織に投与する。
２）．瘻管壁内への投与：次のとおり瘻管壁内への投与は事前に確認した瘻孔の解剖学的及び位置的情報を基に、二次口から瘻管腔内に注射針を挿入し、瘻管壁表面に複数の隆起を形成するように投与する。本品の漏れを防ぐために、瘻孔内腔には投与しない。
（１）．二次口が１つの場合、残りの２バイアルを順番に瘻管に沿って投与する。
（２）．二次口が２つ又は３つの場合、残りの２バイアルを各瘻管で量が均等になるよう投与する。
３）．二次口周辺を軽く２０～３０秒間マッサージし、二次口に絆創膏を貼付する。
４）．使用後のバイアル、針付シリンジ及び残液等は各医療機関の手順に従って適切に廃棄する。
５）．本品を再投与した臨床成績は得られていないので、痔瘻の状態を十分に確認した上で、再投与の要否を慎重に判断する。

使用注意次の患者には慎重に適用する

薬物過敏症の既往歴のある患者又はアレルギー素因のある患者［原料として健康成人の皮下脂肪組織を、製造工程においてウシ及びブタ由来の原材料、ペニシリン及びストレプトマイシン、又はゲンタマイシンを使用し、また、副成分としてヒト血清アルブミンを含有している］。

重要な基本的注意

１．本品の製造に際しては感染症の伝播を防止するための安全対策を実施しているものの、健康成人から採取された脂肪組織を原料としている事及び製造工程において生物由来原材料を用いている事に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除する事ができない事を、患者に対して説明し、同意を得て本品を使用するよう努め、並びにスペインで採取された脂肪組織を原料としていることに起因する伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）伝播リスクは理論的に極めて低いと考えられるものの完全には否定できないことを、患者に対して説明し、同意を得て本品を使用するよう努める。本品の投与後には感染症の臨床症状の確認等、観察を十分に行う。
１）．本品の原料である脂肪組織の採取にあたっては、次の適格性を確認している。
（１）．健康状態、既往歴等に係る問診。
（２）．サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１及び２、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型及び２型、パルボウイルスＢ１９、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ウエストナイルウイルス、ジカウイルス、マラリア原虫、トキソプラズマ、梅毒トレポネーマ、トリパノソーマが陰性であること。
２）．製造工程において、ウイルス検査、無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験及び微生物汚染確認を行っている。
２．間葉系幹細胞は様々な組織への分化能を有することから、異所性組織形成が現れる可能性が理論的に否定できないため、投与が適切と判断される患者にのみに投与する。

副作用

国内第３相臨床試験において、本品が投与された２２例中２例（９．１％）に副作用が認められた。報告された副作用はクローン病（症状の悪化）、下痢及び血中ビリルビン増加が各１例（４．５％）であった。
また、海外第３相臨床試験において、本品が投与された１０３例中２１例（２０．４％）に５２週後までの間に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、肛門膿瘍８例（７．８％）、肛門周囲痛５例（４．９％）であった（承認時）。

その他の不具合・副作用
１．感染症：（１～１０％未満）肛門膿瘍。
２．消化器：（１～１０％未満）肛門周囲痛、痔瘻。

妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用

１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。
２．授乳中の女性に投与する場合には、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討する。
３．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

記録の保存：本品は指定再生医療等製品に該当することから、本品を使用した場合は、再生医療等製品名（販売名）、その製造番号又は製造記号（ロット番号）、使用年月日、使用した患者の氏名及び住所等を記録し、少なくとも２０年間保存する。

その他の注意

１．本品とは異なる間葉系幹細胞を大腸がん細胞とともにマウスに皮下投与した場合に、間葉系幹細胞が分泌する炎症メディエーターが発がんに関与する可能性があるとの報告がある。
２．本品は、健康成人の皮下脂肪組織由来の細胞を原料とし、原料となった皮下脂肪組織を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程においてウイルス検査を実施し、感染症の伝播を防止するための安全対策を講じているが、原料に由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することはできない。また、スペインで採取された皮下脂肪組織を原料としていることから、本品の使用による伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）伝播のリスクは理論的に極めて低いと考えられるものの、完全には否定できない。原料に由来する感染症、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）伝播のリスクを考慮し、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめる。

本品は体内動態を評価する臨床試験を実施していない。投与部位と他の組織及び臓器への分布を評価するために、非臨床試験において、ヒトｅＡＳＣを無胸腺ヌードラットの肛門周囲及び直腸内に投与したところ、ｅＡＳＣは注射部位の近傍である直腸及び空腸に１４日間存在していたが、３ヵ月後には検出されなかった。投与３～６ヵ月後にはいずれの組織にもｅＡＳＣは残存していなかった。

１．国内第ＩＩＩ相臨床試験
非活動期又は軽症の活動期クローン病に伴う複雑痔瘻を有する国内の１８歳以上の患者を対象に本品の有効性及び安全性の検討を目的とした非盲検非対照試験を実施した。非活動期又は軽症の活動期クローン病に伴う複雑痔瘻を有する患者のうち、既存治療薬（抗菌薬、免疫調節薬、抗ＴＮＦ製剤、抗インテグリン製剤又は抗ＩＬ‐１２／２３製剤）のうち少なくとも１剤で効果不十分、効果減弱又は不耐である患者を対象とした。本品投与５週間前のスクリーニング時において、複雑痔瘻の原発口が２つ以下及び二次口が３つ以下であり、スクリーニングの６週間以上前から排膿が認められており、２ｃｍを超える膿瘍腔がないこと、外科的手術の制約となる直腸又は肛門の狭窄、活動性直腸炎がないこと、及び人工肛門、悪性腫瘍、直腸膣瘻又は直腸膀胱瘻を有していないことが確認された。本品を投与する２～３週間前に麻酔下で瘻孔掻爬、シートン留置等を実施し、本品を投与する直前にシートン抜去、瘻孔の掻爬、原発口の縫合を行った後に本品（ｅＡＳＣ：１２０×１０の６乗個）を投与した。なお、クローン病に対する基礎治療として免疫調節薬、生物学的製剤等の一定用量での併用投与を許容した。主要評価項目である投与２４週後の複合寛解率及び副次評価項目である投与５２週後の複合寛解率は次表のとおりである。
本品投与２４週後、５２週後の複合寛解率
→図表を見る（PDF）

２．海外第ＩＩＩ相臨床試験
非活動期又は軽症の活動期クローン病に伴う複雑痔瘻を有する海外の１８歳以上の患者を対象に本品の有効性及び安全性の検討を目的とした二重盲検比較試験を実施した。非活動期又は軽症の活動期クローン病に伴う複雑痔瘻を有する患者のうち、既存治療薬（抗菌薬、免疫調節薬又は抗ＴＮＦ製剤）のうち少なくとも１剤に抵抗性の患者を対象とした。本品投与５週間前のスクリーニング時において、複雑痔瘻の原発口が２つ以下及び二次口が３つ以下であり、組入れの６週間以上前から排膿が認められており、２ｃｍを超える膿瘍腔がないこと（本品を投与する２～３週間前に実施する瘻孔掻爬等により排膿された場合を除く）、外科的手術の制約となる直腸又は肛門の狭窄、活動性直腸炎がないこと、及び人工肛門、悪性腫瘍、直腸膣瘻を有していないことが確認された。本品を投与する２～３週間前に麻酔下で瘻孔掻爬、シートン留置等を実施し、本品を投与する直前にシートン抜去、瘻孔の掻爬、原発口の縫合を行った後に本品（ｅＡＳＣ：１２０×１０の６乗個）又はプラセボを投与した。なお、クローン病に対する基礎治療として免疫調節薬、生物学的製剤等の一定用量での併用投与を許容した。主要評価項目である投与２４週後の複合寛解率は次表のとおりであり、本品群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い複合寛解率を示した。また、副次評価項目である投与５２週後の複合寛解率は次表のとおりである。
本品又はプラセボ投与２４週後、５２週後の複合寛解率
→図表を見る（PDF）

本品に含まれるｅＡＳＣは炎症部位において、免疫調節作用及び抗炎症作用を示す。痔瘻は、細菌感染や自身の排泄物等の付着により局所の炎症反応が慢性的に亢進している。炎症部位では、活性化リンパ球が浸潤し、炎症性サイトカインが放出されている。炎症部位においてｅＡＳＣは、炎症性サイトカインであるＩＦＮ‐γにより活性化される。活性化したｅＡＳＣはインドールアミン‐２，３‐ジオキシゲナーゼ発現を介してリンパ球の増殖を阻害する。また、ｅＡＳＣは免疫反応を抑制する制御性Ｔ細胞の増殖を誘導する。本品はこのような免疫調節作用により局所での炎症反応を抑制し、瘻孔周囲の組織を治癒させると考えられる。

製造販売会社

武田薬品

販売会社