マヴィレット配合錠

警告

１．１．　本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。
２．３．　アタザナビル硫酸塩投与中、アトルバスタチンカルシウム水和物投与中、リファンピシン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

Ｃ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の使用に際しては、ＨＣＶ　ＲＮＡが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。

用法・用量

〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型慢性肝炎の場合〉
通常、成人、１２歳以上の小児及び３歳以上１２歳未満かつ体重４５ｋｇ以上の小児には１回３錠（グレカプレビルとして３００ｍｇ及びピブレンタスビルとして１２０ｍｇ）を１日１回、食後に経口投与する。投与期間は８週間とする。なお、Ｃ型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は１２週間とすることができる。
〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型代償性肝硬変の場合〉
〈セログループ１（ジェノタイプ１）又はセログループ２（ジェノタイプ２）のいずれにも該当しないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変の場合〉
通常、成人、１２歳以上の小児及び３歳以上１２歳未満かつ体重４５ｋｇ以上の小児には１回３錠（グレカプレビルとして３００ｍｇ及びピブレンタスビルとして１２０ｍｇ）を１日１回、食後に経口投与する。投与期間は１２週間とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　セログループ１又はセログループ２のＣ型慢性肝炎（セログループ１：ジェノタイプ１、セログループ２：ジェノタイプ２）患者に対しては、前治療の有無により投与期間を考慮すること（国内臨床試験において、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤又はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者に対する本剤の投与期間は１２週間であった）〔１７．１．１参照〕。
７．２．　本剤とグレカプレビル・ピブレンタスビル配合顆粒小児用の生物学的同等性は示されていないため、互換使用を行わないこと。

肝機能障害患者

８．１．　Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。
８．２．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１参照〕。
８．３．　Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にＰＴ－ＩＮＲや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
９．１．１．　Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）に本剤を投与する場合は、ＨＢＶ　ＤＮＡ量等のＢ型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．１参照〕。
９．３．１．　重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤の曝露量が増加するおそれがある）〔２．２、１６．６．１参照〕。

相互作用

グレカプレビルはＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の基質であり、阻害剤である。ピブレンタスビルはＰ－ｇｐの基質であり、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害剤である〔１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アタザナビル硫酸塩：①．　アタザナビル硫酸塩＜レイアタッツ＞〔２．３、１６．７．２参照〕［グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある（アタザナビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用によるものと考えられる）］。
②．　アタザナビル硫酸塩＜レイアタッツ＞〔２．３、１６．７．２参照〕［ＡＬＴ上昇のリスクが増加するおそれがある（ＡＬＴ上昇の機序は不明）］。
２）．　アトルバスタチンカルシウム水和物＜リピトール＞〔２．３、１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、アトルバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。
３）．　リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（リファンピシンのＰ－ｇｐ誘導作用による）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジゴキシン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＰ－ｇｐ阻害作用による）］。
２）．　カルバマゼピン、エファビレンツ、フェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（これら薬剤のＰ－ｇｐ誘導作用による）］。
３）．　エチニルエストラジオール［ＡＬＴ上昇のリスクが増加するおそれがある（機序不明）］。
４）．　ロスバスタチンカルシウム〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、ロスバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。
５）．　シンバスタチン〔１６．７．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、シンバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ及びＢＣＲＰ阻害作用による）］。
６）．　プラバスタチンナトリウム〔１６．７．２参照〕［プラバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、プラバスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。
７）．　フルバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム水和物［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これらスタチンによる副作用の発現リスクが高くなるおそれがある（グレカプレビル及びピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。
８）．　シクロスポリン〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（シクロスポリンのＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。
９）．　ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。
１０）．　ダルナビルエタノール付加物／リトナビル、ダルナビルエタノール付加物・コビシスタット〔１６．７．２参照〕［グレカプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％未満）悪心、腹痛、腹部膨満、（頻度不明）嘔吐、上腹部痛。
２）．　代謝・栄養：（５％未満）食欲減退。
３）．　精神神経：（５％未満）頭痛、傾眠。
４）．　皮膚：（５％未満）皮膚そう痒、発疹、薬疹、血管炎性皮疹、（頻度不明）血管性浮腫。
５）．　泌尿器・生殖器：（５％未満）蛋白尿。
６）．　全身症状：（５％未満）倦怠感、疲労、悪寒、活動性低下、（頻度不明）無力症。
７）．　臨床検査：（５％未満）血中ビリルビン増加、ＡＬＴ増加、尿中結晶陽性。

授乳婦

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤成分が乳汁中へ移行することが確認されている）。

小児等

１２歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人（２３例）に本剤（３００ｍｇ／１２０ｍｇ）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータを次表に示す（外国人データ）。
表１．健康成人における単回投与時のグレカプレビル及びピブレンタスビルの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与（健康成人）
健康成人（１８例）に食後にグレカプレビル３００ｍｇ又はピブレンタスビル１２０ｍｇを１日１回、７日間反復経口投与し、引き続きグレカプレビル３００ｍｇ及びピブレンタスビル１２０ｍｇを１日１回、７日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを次表に示す。
表２．健康成人における反復経口投与１４日目のグレカプレビル及びピブレンタスビルの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　反復投与（Ｃ型慢性肝炎患者）
本剤（３００ｍｇ／１２０ｍｇ１日１回）を投与した日本人Ｃ型慢性肝炎成人患者（８週間投与）又はＣ型代償性肝硬変患者（１２週間投与）計３３２例について、母集団薬物動態解析で推定された慢性肝炎患者のグレカプレビルの定常状態曝露量Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ２４，ｓｓはそれぞれ１１７０ｎｇ／ｍＬ及び１１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、ピブレンタスビルではそれぞれ１６５ｎｇ／ｍＬ及び２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。慢性肝炎患者との比較では代償性肝硬変患者のグレカプレビルのＡＵＣ２４，ｓｓは１６０％高かったが、ピブレンタスビルのＡＵＣ２４，ｓｓは２１％以下の差であった。
本剤（３００ｍｇ／１２０ｍｇ１日１回）を８週間又は１６週間投与した１２歳以上１８歳未満のＣ型慢性肝炎患者４７例（４例の日本人患者を含む）を対象とした母集団薬物動態解析により推定したところ、４例の非肝硬変日本人患者におけるグレカプレビルの定常状態曝露量Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣ２４，ｓｓはそれぞれ１１２０ｎｇ／ｍＬ及び７７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、ピブレンタスビルではそれぞれ１６１ｎｇ／ｍＬ及び１９１０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２３例）に本剤（３００ｍｇ／１２０ｍｇ）を単回経口投与し、グレカプレビル及びピブレンタスビルの吸収に及ぼす食事の影響を検討した。食事摂取によりグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は増加した（外国人データ）。
表３．健康成人における空腹時投与に対する中脂肪及び高脂肪食後の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率はグレカプレビルで９７．５％、ピブレンタスビルで９９．９％を上回った。ヒト血液／血漿中濃度比はグレカプレビルで０．５７、ピブレンタスビルで０．６２であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
血漿中には未変化のグレカプレビル及びピブレンタスビルのみが検出された。糞中にはグレカプレビルの代謝物が数種類同定された。グレカプレビルはＣＹＰ３Ａで副次的に代謝される。ピブレンタスビルは代謝されなかった（外国人データ）。
１６．５　排泄
グレカプレビル及びピブレンタスビルの主たる排泄経路はいずれも胆汁－糞であった。健康成人に１４Ｃ‐グレカプレビルを単回経口投与後、糞中及び尿中にそれぞれ投与量の９２．１％及び０．７％の放射能が排泄された。健康成人に１４Ｃ‐ピブレンタスビルを単回経口投与後、糞中に投与量の９６．６％の放射能が排泄され、尿中には検出されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
ＨＣＶ非感染の肝機能正常被験者と比較し、軽度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）においてグレカプレビル３００ｍｇ及びピブレンタスビル１２０ｍｇ単回経口投与後のグレカプレビルのＡＵＣは１．３３倍になり、中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）で２倍になり、重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）では１１倍となった。軽度肝機能障害患者においてピブレンタスビルのＡＵＣの増加は０．８０倍未満であり、中等度肝機能障害患者で１．２６倍であり、重度肝機能障害患者では２．１４倍であった（外国人データ）。［２．２、９．３．１参照］
表４．肝機能正常被験者に対する肝機能障害被験者の薬物動態パラメータ比
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１６．６．２　腎機能障害患者
ＨＣＶ非感染の腎機能正常被験者と比較し、軽度（ｅＧＦＲ：６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ：３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、重度（ｅＧＦＲ：１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）又は透析を要する末期腎不全（ｅＧＦＲ：＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）患者において、グレカプレビル３００ｍｇ及びピブレンタスビル１２０ｍｇ単回経口投与後のグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量は５６％以下の増加率を示した。末期腎不全におけるグレカプレビル及びピブレンタスビルの曝露量に及ぼす透析の影響は１８％以下の差であった（外国人データ）。
表５．腎機能正常被験者に対する腎機能障害被験者の薬物動態パラメータ比
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
グレカプレビルはＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害剤である。ピブレンタスビルはＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害剤である。グレカプレビルはＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の基質である。ピブレンタスビルはＰ‐ｇｐの基質である。［１０．参照］
１６．７．２　薬物相互作用臨床試験
［２．３、１０．、１０．１、１０．２参照］
表６．併用薬がグレカプレビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
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表７．併用薬がピブレンタスビルの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
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表８．本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
Ｍ１５‐５９４試験（ＣＥＲＴＡＩＮ‐１）
Ｃ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ１、２、３、４、５、６）における本剤の有効性及び安全性を検討するために、第ＩＩＩ相試験を実施した。
ＤＡＡ未治療のＣ型慢性肝炎患者（ジェノタイプ１、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上かつＹ９３Ｈ変異なし）における投与終了１２週後にＨＣＶ　ＲＮＡ量が定量限界未満であった患者の割合（ＳＶＲ１２率）は、本剤８週投与９９．１％（１０５／１０６例）及び対照薬（オムビタスビル水和物・パリタプレビル水和物・リトナビル配合剤）１２週投与１００％（５２／５２例）であり、群間差［９５％信頼区間］は－０．９［－２．８、０．９］％であり、９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を上回ったことから、対照薬に対する本剤の非劣性が示された。
背景因子別のＳＶＲ１２率は次表のとおりであった。なお、本試験では、ジェノタイプ４、５、６の患者は組み入れられなかった。
表１．背景因子別のＳＶＲ１２率
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本剤投与群（２４２例）において副作用は６４例（２６．４％）で発現した。主な副作用はそう痒症１４例（５．８％）等であった。［７．参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
Ｍ１５‐８２８試験（ＣＥＲＴＡＩＮ‐２）
ジェノタイプ２慢性肝炎患者における本剤の有効性及び安全性を検討するために、第ＩＩＩ相無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した。
ＳＶＲ１２率は、本剤８週投与群で９７．８％（８８／９０例）、対照薬（ソホスブビル／リバビリン併用）１２週投与で９３．５％（４３／４６例）であり、群間差［９５％信頼区間］は４．３［－３．５、１２．１］％であり、９５％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（－１０％）を上回ったことから、対照薬に対する本剤の非劣性が示された。本剤投与群（９０例）において副作用は１６例（１７．８％）で発現した。主な副作用は頭痛、倦怠感各４例（４．４％）等であった。
１７．１．３　海外第ＩＩ相試験
Ｍ１５‐４１０試験
ＤＡＡを含む既治療のジェノタイプ１、４、５、６に感染した患者（代償性肝硬変あり又は慢性肝炎）を対象とした第ＩＩ相無作為化非盲検多施設共同試験を実施した。本剤１２週投与群のＳＶＲ１２率はジェノタイプ１で８８．４％（３８／４３例）、ジェノタイプ４で１００％（１／１例）であった。（ジェノタイプ５、６は組み入れられなかった。）背景因子別のＳＶＲ１２率は次のとおりであった。
表２．背景因子別のＳＶＲ１２率
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本剤１２週投与群（４４例）において副作用は２２例（５０．０％）で発現した。主な副作用は、頭痛、悪心各４例（９．１％）等であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験
Ｍ１３‐５９０試験（ＥＮＤＵＲＡＮＣＥ‐１）
ＨＣＶ未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル（ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）＋リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ１に感染した慢性肝炎の患者７０３例を対象とした第ＩＩＩ相無作為化非盲検多施設共同試験を実施した。本剤８週間又は１２週間投与によるＳＶＲ１２率は８週間投与で９９．１％（３３２／３３５例）、１２週間投与で９９．７％（３３１／３３２例）であった。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤既治療患者における１２週間投与時のＳＶＲ１２率は１００％（２／２例）であった。
副作用は２５９例（３６．８％）で発現した。主な副作用は頭痛８４例（１１．９％）、疲労５４例（７．７％）、悪心３８例（５．４％）等であった。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験
Ｍ１４‐１７２試験（ＥＸＰＥＤＩＴＩＯＮ‐１）
ＨＣＶ未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル＋リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ１、２、４、５、６に感染した代償性肝硬変の患者１４６例を対象とした第ＩＩＩ相非盲検多施設共同試験を実施した。本剤１２週間投与したときのＳＶＲ１２率は９９．３％（１４５／１４６例）であった。ジェノタイプ別のＳＶＲ１２率は、ジェノタイプ１で９８．９％（８９／９０例）、ジェノタイプ２で１００％（３１／３１例）、ジェノタイプ４で１００％（１６／１６例）、ジェノタイプ５で１００％（２／２例）、ジェノタイプ６で１００％（７／７例）であった。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤既治療患者のＳＶＲ１２率は１００％（１１／１１例）であった。
副作用は６０例（４１．１％）で発現した。主な副作用は疲労２３例（１５．８％）、頭痛１７例（１１．６％）、そう痒症１３例（８．９％）、悪心１２例（８．２％）、下痢８例（５．５％）等であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験
Ｍ１５‐４６２試験（ＥＸＰＥＤＩＴＩＯＮ‐４）
ＨＣＶ未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ペグインターフェロン＋リバビリン＋ソホスブビル（ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）併用、ソホスブビル＋リバビリン併用）の重度の腎機能障害又は末期腎疾患を有するジェノタイプ１、２、３、４、５、６に感染した慢性肝炎又は代償性肝硬変の患者１０４例を対象とした第ＩＩＩ相非盲検多施設共同試験を実施した。本剤１２週間投与によるＳＶＲ１２率は９８．１％（１０２／１０４例）であった。背景因子別のＳＶＲ１２率は次のとおりであった。
表３．背景因子別のＳＶＲ１２率
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副作用は５１例（４９．０％）で発現した。主な副作用はそう痒症１８例（１７．３％）、疲労１２例（１１．５％）、悪心９例（８．７％）、無力症７例（６．７％）、頭痛６例（５．８％）等であった。
１７．１．７　海外第ＩＩＩ相試験
Ｍ１５‐４６４試験（ＥＮＤＵＲＡＮＣＥ‐２）
ＨＣＶ未治療又は既治療（インターフェロン、ペグインターフェロン（リバビリン併用あり又はなし）、ソホスブビル（ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）＋リバビリン併用（ペグインターフェロン併用あり又はなし））のジェノタイプ２に感染した慢性肝炎の患者３０２例を対象とした第ＩＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験を実施した。本剤１２週間投与群のＳＶＲ１２率は９９．５％（１９５／１９６例）であった。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤既治療患者のＳＶＲ１２率は１００％（６／６例）であった。
本剤１２週間投与群（２０２例）において副作用は６４例（３１．７％）で発現した。主な副作用は頭痛１８例（８．９％）、疲労１７例（８．４％）、無力症１４例（６．９％）、悪心１３例（６．４％）、下痢１０例（５．０％）等であった。
１７．１．８　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
Ｍ１６‐１２３試験
未治療又はインターフェロン製剤既治療の１２歳以上１８歳未満のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ１、２、３、４、５又は６）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。ＳＶＲ１２率は１００％（４７／４７例）であった。各部分集団におけるＳＶＲ１２率は次記のとおりであった。ＤＡＡ既治療患者、Ｃ型代償性肝硬変患者、ジェノタイプ５又は６の患者は組み入れられなかった。
表４．背景因子別のＳＶＲ１２率
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副作用は４７例中９例（１９．１％）で発現した。主な副作用は疲労３例（６．４％）等であった。
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人（４８例）を対象に、グレカプレビル（６００ｍｇまで）及びピブレンタスビル（２４０ｍｇまで）注）のＱＴｃ間隔に及ぼす影響をモキシフロキサシン（４００ｍｇ）陽性対照のＴＱＴ試験で検討した。グレカプレビル及びピブレンタスビルはＱＴｃ間隔を延長しなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認用量はグレカプレビル３００ｍｇ及びピブレンタスビル１２０ｍｇを１日１回である。

１８．１　作用機序
グレカプレビルは、ＨＣＶ遺伝子にコードされる複合タンパク質のプロセシング及びウイルス複製に必須なＨＣＶ　ＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害する。ピブレンタスビルは、ウイルス複製に必須なＨＣＶ　ＮＳ５Ａを阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　抗ウイルス活性
グレカプレビルは、遺伝子組換えＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ及び６ａのＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害した（ＩＣ５０値は３．５～１１．３ｎｍｏｌ／Ｌ）。グレカプレビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ及び６ａのＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．８５～４．６ｎｍｏｌ／Ｌ）。グレカプレビルは臨床分離株由来のＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、４ｄ及び５ａのＨＣＶ　ＮＳ３領域含有ＨＣＶレプリコン細胞において、ＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．０５～３．８ｎｍｏｌ／Ｌ）。
ピブレンタスビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び３ｂのＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は１．４～４．３及び１５．６ｐｍｏｌ／Ｌ）。ピブレンタスビルは、臨床分離株由来のＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、４ｂ、４ｄ、５ａ、６ａ、６ｅ及び６ｐのＨＣＶ　ＮＳ５Ａ領域含有ＨＣＶレプリコン細胞においてＲＮＡ複製を阻害した（ＥＣ５０値は０．２７～３．５ｐｍｏｌ／Ｌ）。
グレカプレビル及びピブレンタスビルは、ＨＣＶジェノタイプ１ａ又は１ｂレプリコン細胞に対して、相加又は相乗的な抗ウイルス活性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　薬剤耐性
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだＨＣＶレプリコン細胞を用いた検討において、グレカプレビルの抗ウイルス活性が１／５以下となったアミノ酸変異は、ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ及び４ａにおける１５６位の変異、ＨＣＶジェノタイプ３ａにおける８０位の変異、並びにＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、３ａ、４ａ及び６ａにおける１６８位の変異であった。ＨＣＶジェノタイプ５におけるグレカプレビルに対する耐性変異については、未検討である。
ＮＳ５Ａ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだＨＣＶレプリコン細胞を用いた検討において、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が１／５以下となったアミノ酸変異は、ＨＣＶジェノタイプ１ａにおける２８位、３０位、６２位及び９３位の変異、及びＨＣＶジェノタイプ１ｂにおける３２位の欠損であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
国内第ＩＩＩ相試験で本剤を投与されたＤＡＡ未治療のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者（ＨＣＶジェノタイプ１又は２）において、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。ＤＡＡ未治療のＨＣＶジェノタイプ３のＣ型慢性肝炎患者において、ウイルス学的治療不成功例が２例認められ、ＮＳ３領域の解析はできなかったが、ＮＳ５Ａ領域の解析で、１例は、投与前後にＧ９２Ｅ、投与後にＬ２８Ｆ及びＹ９３Ｈが認められ、もう１例は、投与前後にＶ３１Ｍ、投与後にＹ９３Ｈが認められた。ＤＡＡ既治療のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者（ＨＣＶジェノタイプ１ｂ）において、ウイルス学的治療不成功例２例のうち１例は、投与前にＮＳ３領域のＹ５６Ｆ及びＳ１２２Ｇ、投与前後にＮＳ３領域のＤ１６８Ｖ及びＮＳ５Ａ領域のＰ３２Ｌ及びＰ３２欠損、投与後にＮＳ３領域のＡ１５６Ｄ／Ａ１５６Ｖが認められ、もう１例は、投与前後にＮＳ３領域のＹ５６Ｆ、Ｑ８０Ｌ及びＶ１７０Ｉ並びにＮＳ５Ａ領域のＬ３１Ｆ及びＰ３２欠損が認められた。
海外試験の併合解析の結果、ＨＣＶジェノタイプ３の患者においてＮＳ５Ａ領域のＡ３０Ｋに関連するＳＶＲ１２率の低下が認められ、ＨＣＶジェノタイプ４、５又は６の患者においては、ウイルス学的治療不成功例はみられなかった。
１８．４　交差耐性
他のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤と同様にＮＳ３／４領域の８０、１５６又は１６８位のアミノ酸変異に対して、グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた。他のＮＳ５Ａ阻害剤に耐性を示すＮＳ５Ａ領域の２４、２８、３０、３１又は５８位のアミノ酸変異に対して、ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた。グレカプレビルは、ＮＳ５Ａ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた。ピブレンタスビルは、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して、抗ウイルス活性を保持していた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

粉砕後試験（分包包装）：重量変化は８日後で平均５．５％であった。粉砕した粉が分包フィルムに固着した。

製造販売会社

アッヴィ

販売会社