ドウベイト配合錠

警告

１．１．　膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと（これらの患者で膵炎を疑わせる重度腹痛、悪心・嘔吐等又は血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止すること）〔８．４、９．１．１、９．７．２、１１．１．３参照〕。
１．２．　Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。
特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、ラミブジンの投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．２参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＨＩＶ感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　次のいずれかのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症患者に使用すること。
・　抗ＨＩＶ薬による治療経験のない患者に使用すること（なお、臨床試験は、主要な耐性変異を有しない患者を対象に実施された）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
・　ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（ＨＩＶ－１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切と判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．３参照〕。
５．２．　本剤による治療にあたっては、可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
５．３．　本剤はドルテグラビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ラミブジンの用量調節が必要な腎機能障害＜クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者には、個別のドルテグラビル製剤（テビケイ錠）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ及びラミブジンとして３００ｍｇ）を食事の有無に関わらず１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、ＨＩＶ感染症に対して１剤で治療を行うものであるため、他の抗ＨＩＶ薬＜ドルテグラビルを追加投与する必要がある場合を除く＞と併用しないこと（ただし、ドルテグラビルを追加投与する必要がある場合を除く）〔７．２、１０．２参照〕。
７．２．　本剤とカルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品を併用する場合は、ドルテグラビルとして５０ｍｇを本剤投与の約１２時間後に投与する〔７．１、１０．２、１６．７．１参照〕。
７．３．　本剤はラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン製剤を併用投与しないこと。

腎機能障害患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤は併用薬と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤等（サプリメントを含む）を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤等を服用
する場合には、事前に担当医に報告すること。
・　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
・　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
８．３．　抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．４．　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと〔１．１、９．１．１、９．７．２、１１．１．３参照〕。
８．５．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔９．１．３、１１．１．８参照〕。
８．６．　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパチー、錯乱状態、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔９．２．２、１１．１．２、１１．１．４－１１．１．７参照〕。
９．１．１．　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）：膵炎を再発又は発症するおそれがあるので、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔１．１、８．４、９．７．２、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　Ｂ型慢性肝炎を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．２参照〕。
９．１．３．　Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス感染患者：肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある（ドルテグラビル単剤の臨床試験において、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者では、ドルテグラビルの投与によりトランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった）〔８．５、１１．１．８参照〕。
９．２．１．　腎機能障害＜クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者：ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある〔５．３、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜クレアチニンクリアランスが３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ＞を有する患者：より頻回に血液検査等を行うなど、慎重に患者の状態を観察し、ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のドルテグラビル製剤又はラミブジン製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること（ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある）〔５．３、８．６、１６．６．１参照〕。

相互作用

ドルテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で代謝され、一部ＣＹＰ３Ａ４でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）及びＭｕｌｔｉｄｒｕｇ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｎ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　１（ＭＡＴＥ１）を阻害する。ラミブジンはＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋの基質である〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．４．１、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ピルシカイニド塩酸塩水和物［ピルシカイニドの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍・洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがあるので、併用中は注意深く観察すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある）］。
２）．　カルバマゼピン〔７．１、７．２、１６．７．１参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで３３％・Ｃτで７３％低下させたとの報告がある（カルバマゼピンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。
３）．　フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔７．１、７．２参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度を低下させる可能性がある（これらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。
４）．　リファンピシン〔７．１、７．２、１６．７．１参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで４３％・Ｃτで７２％低下させたとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される）］。
５）．　多価カチオン含有製剤＜経口＞（Ｍｇ含有製剤＜経口＞、Ａｌ含有製剤＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで７２％・Ｃ２４で７４％低下させるので、本剤は多価カチオン含有製剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（これらの多価カチオンと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。
６）．　鉄剤＜経口＞、カルシウム含有製剤＜経口＞（鉄サプリメント＜経口＞、カルシウム含有サプリメント＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［ドルテグラビルの血漿中濃度をＣｍａｘで３５％・Ｃ２４で３２％低下させるので、食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。
７）．　メトホルミン塩酸塩：①．　メトホルミン塩酸塩〔１６．７．１参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回投与時でメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで６６％上昇させるので、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。
②．　メトホルミン塩酸塩〔１６．７．１参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日２回投与時でメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで１１１％上昇させるので、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。
８）．　スルファメトキサゾール・トリメトプリム〔１６．７．２参照〕［ラミブジンのＡＵＣが４３％増加し、ラミブジンの全身クリアランスが３０％・腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（トリメトプリムのＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋの阻害作用により、ラミブジンの腎排泄が阻害されると考えられている）］。
９）．　ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．２．　重篤な血液障害：赤芽球癆（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、貧血（頻度不明）、白血球減少（頻度不明）、好中球減少（頻度不明）、血小板減少（０．１％）〔８．６参照〕。
１１．１．３．　膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと〔１．１、８．４、９．１．１、９．７．２参照〕。
１１．１．４．　乳酸アシドーシス（頻度不明）及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（０．１％）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。ラミブジンを含むヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）の単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている〔８．６参照〕。
１１．１．５．　横紋筋融解症（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．６．　ニューロパチー（頻度不明）、錯乱状態（頻度不明）、痙攣（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．７．　心不全（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．８．　肝機能障害（０．１％）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．５、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系：（頻度不明）免疫再構築炎症反応症候群。
２）．　精神・神経系：（１％以上）頭痛、不眠症、不安、めまい、傾眠、（１％未満）異常な夢、自殺念慮、うつ病、（頻度不明）自殺企図、錯感覚、末梢神経障害。
３）．　消化器：（１％以上）悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、鼓腸、腹痛、上腹部痛、（頻度不明）腹部不快感。
４）．　肝臓：（頻度不明）肝炎、肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）。
５）．　皮膚：（１％未満）皮膚そう痒、脱毛、（頻度不明）発疹。
６）．　全身症状：（１％以上）疲労、（頻度不明）倦怠感、発熱。
７）．　代謝及び栄養障害：（１％未満）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、（頻度不明）高乳酸塩血症、アミラーゼ上昇。
８）．　筋骨格：（１％未満）関節痛、筋肉痛、（頻度不明）筋障害。
９）．　臨床検査：（１％未満）体重増加、血清クレアチニン増加、（頻度不明）総ビリルビン増加、クレアチンホスホキナーゼ増加。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に、高齢者では生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い、ラミブジンは、主として未変化体として腎から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児３５９１例中７例（０．１９％、９５％信頼区間０．０９－０．４０）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗ＨＩＶ薬を服用していた妊婦から生まれた児１９３６１例中２１例（０．１１％、９５％信頼区間０．０７－０．１７）、ＨＩＶ陰性の妊婦から生まれた児１１９６３０例中８７例（０．０７％、９５％信頼区間０．０６－０．０９）に報告されている。
９．５．１．　ドルテグラビル：ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、１．２８［１．２１－１．２８］であることが報告されている（外国人データ）。
９．５．２．　ラミブジン：ヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。ＮＲＴＩを子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、また、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とＮＲＴＩの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。
本剤投与中は授乳を避けさせること（一般に、ＨＩＶの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳すべきでない）。
９．６．１．　ドルテグラビル：ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、０．０３３［０．０２１－０．０５０］であることが報告されている（外国人データ）。
９．６．２．　ラミブジン：経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５－８．２μｇ／ｍＬ）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．６～３．３であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした本剤の臨床試験は実施していない。
９．７．２．　膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔１．１、８．４、９．１．１、１１．１．３参照〕。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラミブジンについては、遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告があり、また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある（ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では３００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１０倍（マウス）及び５８倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人７６例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇ）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びラミブジンの濃度推移を添付文書の図‐１及び図‐２に、薬物動態パラメータを表‐１及び表‐２に示す（外国人データ）。
表‐１　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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図‐１　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差）

表‐２　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ラミブジンの薬物動態パラメータ
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図‐２　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ラミブジン濃度推移（平均値＋標準偏差）

１６．１．２　成人ＨＩＶ感染症患者
成人ＨＩＶ感染症患者に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇ）を反復経口投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）を表‐３に示す。
表‐３　成人ＨＩＶ感染症患者に本剤を反復経口投与した時の血漿中のドルテグラビル及びラミブジンの曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）
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１６．１．３　本剤投与時と各単剤投与時の曝露量の比較
健康成人７６例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇ）とドルテグラビル（５０ｍｇ）及びラミブジン（３００ｍｇ）を空腹時に単回経口投与し、単剤併用投与時と本剤投与時の曝露量を比較した。本剤投与時のドルテグラビルのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘの比（９０％信頼区間）は、単剤投与時と比べてそれぞれ１．１５７８（１．０７１８、１．２５０７）及び１．１４１０（１．０５３３、１．２３６１）、ラミブジンのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘの比は、それぞれ１．０７０２（１．０４６４、１．０９４６）及び１．３１７６（１．２６１６、１．３７６０）であった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１６例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇ）を食後（高脂肪食）に単回経口投与した時、空腹時と比べて高脂肪食摂取後では、ドルテグラビルのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘはそれぞれ約３２％及び約２１％増加し、ラミブジンのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘはそれぞれ約１０％及び約３２％低下した（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジンのカプセル製剤０．２５～８ｍｇ／ｋｇ注）を単回経口投与した時の生物学的利用率は約８２％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　ドルテグラビル
（１）血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約９９．３％であった。
（２）分布容積
健康成人男性にドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は１２．５Ｌであった（外国人データ）。
（３）血球移行性
ヒトでの血液／血漿比（平均値）は０．４４１～０．５３５であり、ドルテグラビルの血球移行性は低かった（５％未満）。
（４）非結合型薬物
血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約０．２～１．１％、中等度の肝機能障害患者で約０．４～０．５％、重度の腎機能障害患者で約０．８～１．０％、成人ＨＩＶ感染症患者で０．５％であった（外国人データ）。
（５）脳脊髄液への移行
ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。ドルテグラビル５０ｍｇ及びアバカビル・ラミブジン（６００ｍｇ・３００ｍｇ）が併用投与された抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者１１例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は１８ｎｇ／ｍＬであり、血漿中濃度の０．１１～０．６６％であった（外国人データ）。
（６）組織内分布
ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。健康成人女性にドルテグラビル５０ｍｇ／日を５～７日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの６～１０％であった（外国人データ）。また、健康成人男性にドルテグラビル５０ｍｇ／日を８日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの７及び１７％であった（外国人データ）。
１６．３．２　ラミブジン
成人ＨＩＶ感染症患者に４～１０ｍｇ／ｋｇ注）を１日２回２週間以上反復経口投与した時、投与２時間後の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約６％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ドルテグラビル
（１）代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ドルテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で、一部ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ９でグルクロン酸抱合された。また、ドルテグラビルはＣＹＰ３Ａ４でも一部代謝された。［１０．参照］
１６．４．２　ラミブジン
ヒトでの主代謝物はトランス‐スルホキシド体（１‐［（２Ｒ，５Ｓ）‐ｔｒａｎｓ‐２‐ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ‐１，３‐ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ‐３‐ｏｘｉｄｅ‐５‐ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　ドルテグラビル
健康成人にドルテグラビル２０ｍｇ注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の５３％が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の３１％が排泄され、その内訳は１８．９％がエーテル型グルクロン酸抱合体、３．６％がＮ‐脱アルキル体、３．０％がベンジル位の酸化体であり、未変化体は１％未満であった（外国人データ）。健康成人に１４Ｃ‐ドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約９．７％が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。
１６．５．２　ラミブジン
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン２ｍｇ／ｋｇ注）を経口投与した時、投与後１２時間尿中にトランス‐スルホキシド体が投与量の５．２％排泄された。また、血中濃度が定常状態での未変化体の尿中排泄率は投与量の約７０％であり、腎排泄がラミブジンの体内からの除去の主要な経路であることが示された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ドルテグラビル
重度の腎機能障害（８例、クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐４に示す（外国人データ）。重度の腎機能障害患者における薬物動態は健康成人との間に臨床的に重要である差はみられなかったことから、腎機能障害患者に対してドルテグラビルの用量調節を行う必要はない。［５．３参照］
表‐４　重度の腎機能障害患者及び健康成人にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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（２）ラミブジン
腎機能の低下した成人ＨＩＶ患者にラミブジンを３００ｍｇ単回経口投与した時、クレアチニンクリアランスの低下につれてＡＵＣ及び最高血中濃度が増加し、半減期が延長し、見かけの全身クリアランスが減少した（外国人データ）。［５．３、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）ドルテグラビル
ドルテグラビルは主に肝臓で代謝されて排泄される。中等度の肝機能障害（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ｂ）を有する患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐５に示す（外国人データ）。中等度の肝機能障害患者における薬物動態は健康成人と同様であったことから、中等度の肝機能障害に対してドルテグラビルの用量調節の必要はない。なお、重度の肝機能障害患者でのドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
表‐５　中等度の肝機能障害患者及び健康成人にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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（２）ラミブジン
中等度及び重度の肝障害を有する患者における成績より、ラミブジンの薬物動態は、肝障害によって重大な影響を受けないことが示されている。
１６．６．３　小児
（１）ドルテグラビル
抗ＨＩＶ薬による治療経験のある小児ＨＩＶ感染症患者（１２歳以上１８歳未満、１０例）にドルテグラビル５０ｍｇを１日１回経口投与した時の薬物動態は成人と同様であった。小児患者での血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐６に示す（外国人データ）。
表‐６　抗ＨＩＶ薬による治療経験のある小児ＨＩＶ感染症患者（１２歳以上１８歳未満、１０例）にドルテグラビル５０ｍｇを１日１回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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（２）ラミブジン
１２歳以上の小児ＨＩＶ‐１感染症患者（１１４例）にラミブジン３００ｍｇ／日（１５０ｍｇ１日２回又は３００ｍｇ１日１回）を反復経口投与した時のＰＫパラメータは表‐７のとおりであった（外国人データ）。
表‐７　１２歳以上の小児ＨＩＶ‐１感染症患者にラミブジンを反復経口投与した時の薬物動態パラメータ
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小児及び成人のＨＩＶ感染症患者を対象にラミブジンを投与した時、年齢とＣＬ／Ｆの関係は添付文書の図‐３のとおりであり、成人と１２歳以上の小児においてラミブジンのＣＬ／Ｆは同程度であった。１２歳以上の小児患者及び成人患者におけるラミブジンの曝露量に臨床的に意味のある差異は認められなかった。
図‐３　小児及び成人ＨＩＶ‐１感染症患者におけるラミブジンのＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈｒ）と年齢の関係

小児ＨＩＶ感染症患者に４ｍｇ／ｋｇ注）を単回経口投与した時、生物学的利用率は約６６％であり、成人ＨＩＶ感染症患者の生物学的利用率（約８２％）より低い値を示した。小児で生物学的利用率が減少する機序は不明である。また、脳脊髄液中のラミブジンの濃度は血中濃度の約１３％であった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ及びラミブジンとして３００ｍｇ）を食事の有無に関わらず１日１回経口投与する。」である。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ドルテグラビル
（１）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ドルテグラビルはヒトＰｇｐ及びＢＣＲＰの基質であり、ヒトＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋを介した輸送を阻害した（ＩＣ５０：それぞれ２．１２、１．９７、１．９３、６．３４及び２４．８μＭ）。［１０．参照］
（２）Ｉｎ　ｖｉｖｏ
ドルテグラビル製剤を併用薬と投与した時の薬物動態パラメータの変化を表‐８及び表‐９に示す（外国人データ）。［７．２、１０．２参照］
表‐８　併用薬の薬物動態に及ぼすドルテグラビルの影響
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表‐９　ドルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
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１６．７．２　ラミブジン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ラミブジンはＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋの基質である。［１０．参照］
ラミブジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表‐１０に示す（外国人データ）。［１０．２参照］
表‐１０　ラミブジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＧＥＭＩＮＩ‐１：２０４８６１試験）
主要な耐性変異（ＩＡＳ‐ＵＳＡ定義）を有さず、抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ‐１感染症患者７１４例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル（５０ｍｇ）とラミブジン（３００ｍｇ）の１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋３ＴＣ群）に３５６例、ドルテグラビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤の１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣ群）に３５８例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者の割合は、ＤＴＧ＋３ＴＣ群の９０％に対して、ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣ群は９３％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の下限値（－６．７％）は、非劣性マージン（－１０％）より大きく、ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣレジメンに対するＤＴＧ＋３ＴＣレジメンの非劣性が検証された。［５．１参照］
なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に示した。
表‐１　試験成績の要約
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表‐２　被験者背景（ベースライン時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量、ベースライン時のＣＤ４陽性細胞数）別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の被験者の割合
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副作用発現頻度は、ＤＴＧ＋３ＴＣ群で２０％（７１／３５６例）であった。主な副作用は、頭痛４％（１４／３５６例）、悪心２％（８／３５６例）、不眠症２％（７／３５６例）、傾眠２％（７／３５６例）、下痢２％（６／３５６例）及び疲労２％（６／３５６例）であった。（投与４８週時）
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＧＥＭＩＮＩ‐２：２０５５４３試験）
主要な耐性変異（ＩＡＳ‐ＵＳＡ定義）を有さず、抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ‐１感染症患者７１９例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル（５０ｍｇ）とラミブジン（３００ｍｇ）の１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋３ＴＣ群）に３６０例、ドルテグラビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン配合剤の１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣ群）に３５９例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者の割合は、ＤＴＧ＋３ＴＣ群の９３％に対して、ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣ群は９４％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の下限値（－４．３％）は、非劣性マージン（－１０％）より大きく、ＤＴＧ＋ＴＤＦ・ＦＴＣレジメンに対するＤＴＧ＋３ＴＣレジメンの非劣性が検証された。［５．１参照］
なお、本試験における試験成績の要約を表‐３に示した。
表‐３　試験成績の要約
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表‐４　被験者背景（ベースライン時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量、ベースライン時のＣＤ４陽性細胞数）別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の被験者の割合
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副作用発現頻度は、ＤＴＧ＋３ＴＣ群で１５％（５５／３６０例）であった。主な副作用は、下痢２％（８／３６０例）、頭痛２％（７／３６０例）、悪心２％（６／３６０例）及び不眠症２％（６／３６０例）であった。（投与４８週時）
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴＡＮＧＯ：２０４８６２試験）
主要なＮＲＴＩ耐性変異又は主要なＩＮＳＴＩ耐性変異（ＩＡＳ‐ＵＳＡ定義）を有さず、抗レトロウイルス療法（ＴＡＦ・ＦＴＣとＩＮＳＴＩ、ＮＮＲＴＩ又はＰＩのいずれか１剤）によりウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者７４１例（日本人患者１１例を含む）を対象とした非盲検比較試験において、本剤１日１回投与群に３６９例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に３７２例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週時のウイルス学的な治療失敗であった被験者の割合は、本剤群の０．３％に対して、継続投与群は０．５％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（０．７％）は、非劣性マージン（４％）より小さく、継続投与レジメンに対する本剤の非劣性が検証された。［５．１参照］
なお、日本人１１例（本剤群５例、継続投与群６例）における４８週時のウイルス学的な治療失敗であった被験者の割合は、本剤群及び継続投与群ともに０％であった。
本試験における試験成績の要約を表‐５に示した。
表‐５　試験成績の要約
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副作用発現頻度は、本剤群で１２％（４５／３６９例）であった。主な副作用は、不眠症２％（６／３６９例）、悪心１％（５／３６９例）、下痢１％（４／３６９例）及び不安１％（４／３６９例）であった。（投与４８週時）

１８．１　作用機序
１８．１．１　ドルテグラビル
ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるＨＩＶインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みを抑制する。
１８．１．２　ラミブジン
ラミブジンは細胞内でリン酸化され、ＨＩＶを感染させた細胞内での半減期が約１２時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球－マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。
１８．２　抗ウイルス作用
１８．２．１　ドルテグラビル
ＨＩＶ‐１　ＢａＬ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ０．５１及び０．５３ｎＭであり、ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株に感染させたＭＴ‐４細胞を用いた時のＩＣ５０は２．１ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１３種のＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのＩＣ５０（平均値）は０．５２ｎＭであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。２４種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯ］並びに３種のＨＩＶ‐２臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのＩＣ５０（幾何平均）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ０．２０ｎＭ（範囲は０．０２～２．１４ｎＭ）及び０．１８ｎＭ（範囲は０．０９～０．６１ｎＭ）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　ラミブジン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのラミブジンのＨＩＶ‐１（ＲＦ、ＧＢ８、Ｕ４５５及びＩＩＩＢ株）に対するＩＣ５０は６７０ｎＭ以下であり、ＨＩＶ‐２　ＲＯＤ株に対するＩＣ５０は４０ｎＭであった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの２６種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）］並びに３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するラミブジンのＩＣ５０（平均値）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ４０ｎＭ（範囲は１～１２０ｎＭ）及び４２ｎＭ（範囲は２～１２０ｎＭ）であった。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　ドルテグラビル
ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株をそれぞれ１１２及び５６日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はＳ１５３Ｙ、Ｓ１５３Ｆ、Ｅ９２Ｑ及びＧ１９３Ｅであり、ＦＣ（各種分離株に対するＩＣ５０／野生型ＨＩＶ‐１株に対するＩＣ５０）の最大値は４．１であった。また、ＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ、Ｃ及びＡ／Ｇ）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はＧ１１８Ｒ（ＦＣ＝１０）、Ｓ１５３Ｔ及びＲ２６３Ｋ（ＦＣ＝１．５）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　ラミブジン
ラミブジンを含む抗ＨＩＶ薬で治療を受けたＨＩＶ‐１感染症患者で発現するラミブジン耐性ＨＩＶ‐１には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性部位に近い逆転写酵素領域の１８４番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（Ｍ１８４Ｖ）がみられる。このＭ１８４Ｖ変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのウイルスの複製能力は低下する。
１８．３．３　ドルテグラビル及びラミブジン併用
抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者：海外第ＩＩＩ相試験（ＧＥＭＩＮＩ‐１：２０４８６１試験及びＧＥＭＩＮＩ‐２：２０５５４３試験）において、投与４８週までにウイルス学的中止基準を満たした症例は全体で１０例（ドルテグラビル及びラミブジン併用投与群で６例）であったが、いずれの被験者においてもＩＮＳＴＩ及びＮＲＴＩ耐性変異は認められなかった。
１８．４　交差耐性
１８．４．１　ドルテグラビル
部位特異的変異を有する６０種のＩＮＳＴＩ耐性ＨＩＶ‐１ウイルスパネル株（２８種は単一アミノ酸変異、３２種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のＩＮＳＴＩ耐性関連アミノ酸変異（Ｔ６６Ｋ、Ｉ１５１Ｌ及びＳ１５３Ｙ）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．３～３．６倍）低下した。複数の変異（Ｔ６６Ｋ／Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｇ１４０Ｃ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ／Ｎ１５５Ｈ、Ｔ９７Ａ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８、及びＥ１３８／Ｇ１４０／Ｑ１４８）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．５～２１倍）低下した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。７０５種のラルテグラビル耐性臨床分離株のうち９３．９％の株に対するＦＣは１０以下であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４．２　ラミブジン
ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性ＨＩＶ‐１に対し抗ウイルス活性を維持する。アバカビルは逆転写酵素領域のＭ１８４Ｖ変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。また、ジダノシン及びザルシタビンは、Ｍ１８４Ｖ変異ウイルスに対して感受性が低下するというｉｎ　ｖｉｔｒｏでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ