ネイリンカプセル１００ｍｇ

禁忌

１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．妊婦又は妊娠している可能性のある患者。

効能・効果

爪白癬。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
直接鏡検又は培養等に基づき爪白癬であると確定診断された患者に使用する。

用法・用量

１日１回ラブコナゾールとして１００ｍｇを１２週間経口投与する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
投与終了後は、爪の伸長期間を考慮して経過観察を行う。
なお、本剤は、新しい爪が伸びてこない限り一旦変色した爪所見を回復させるものではない。

慎重投与

１．肝障害を有する患者。
２．ワルファリン投与中の患者。

重要な基本的注意

１．本剤の投与により肝機能障害が現れることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行う。
２．アゾール系抗真菌剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強し、著しいＩＮＲ上昇を来した症例が報告されているので、本剤投与開始にあたっては、あらかじめワルファリン服用の有無を確認し、ワルファリンと併用する場合は、プロトロンビン時間測定及びトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与する。

相互作用

ラブコナゾールはＣＹＰ３Ａを中程度阻害する。
併用注意：１．ＣＹＰ３Ａにより主に代謝される薬剤（シンバスタチン、ミダゾラム等）［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある（ラブコナゾールのＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
２．ワルファリン［ワルファリンの作用が増強し著しいＩＮＲ上昇が現れることがある（アゾール系抗真菌剤でＩＮＲ上昇が報告されている）］。

副作用

爪白癬患者を対象とした国内第３相臨床試験において、１０１例中、２４例（２３．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、γ－ＧＴＰ増加１６例（１５．８％）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）増加９例（８．９％）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）増加８例（７．９％）、腹部不快感４例（４．０％）及び血中Ａｌ－Ｐ増加２例（２．０％）であった（承認時）。

重大な副作用

１．重大な副作用
１）．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
２）．多形紅斑（頻度不明）：多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次記のような症状が現れた場合（国内爪白癬患者を対象とした臨床試験及び自発報告において認められた副作用）には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
１）．消化器：（１％～１０％）腹部不快感、便秘、（１％未満）消化不良、腹部膨満、上腹部痛、糜爛性胃炎、（頻度不明）悪心、嘔吐、下痢、食欲不振、口渇。
２）．皮膚：（１％未満）円形脱毛症、皮脂欠乏性湿疹、痒疹、（頻度不明）発疹、湿疹、紅斑。
３）．臨床検査：（１０％以上）γ－ＧＴＰ増加、（１％～１０％）ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）、ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、血中Ａｌ－Ｐ増加、（１％未満）白血球数減少、白血球数増加、赤血球数減少、血中クレアチニン増加、ヘモグロビン減少、（頻度不明）血中ＬＤＨ増加。
４）．その他：（１％～１０％）口角口唇炎、（１％未満）膀胱炎、高尿酸血症、（頻度不明）倦怠感、眩暈。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しない（また、妊娠可能な婦人に対しては、本剤投与中及び投与終了後３カ月間は適切な避妊を行うよう指導する）［動物実験では、ラット又はウサギにおいて、臨床曝露量（ラブコナゾールとして）を下回る曝露量から胚・胎仔に骨格形成への影響（骨格変異、骨化遅延、骨化不全等）、出生仔水晶体混濁、出生仔外表異常（出生仔短尾、出生仔鎖肛等）及び出生仔生存率低下が、ラットにおいて臨床曝露量を上回る曝露量で奇形（口蓋裂、小眼球症等）が認められており、また、ラットにおいて胎盤通過が報告されている］。
２．授乳中の婦人は、本剤投与中の授乳を避ける［動物実験（ラット）で乳汁排泄が報告されている］。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

取扱い上の注意

患者に対し、次の点に注意するよう指導する。
１．薬剤交付時：１）．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
２）．本剤は吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。
２．必要に応じて、やすりや爪切り等で罹患爪の手入れを行う。
湿気を避けて保存する。

１．吸収・血漿中濃度
（１）単回投与
健康成人男性（各用量６例）にホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして１００ｍｇ～６００ｍｇ（注１））を空腹時単回経口投与したとき、ホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物は血漿中にはほとんど検出されず、活性本体であるラブコナゾールが検出された。ラブコナゾールのＴｍａｘは２．５０～３．３３時間、ｔ１／２は７１～１０１時間であった。なお、１００ｍｇ～６００ｍｇ（注１）の投与量の範囲でＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔに用量比例性が認められた。
表　ホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物空腹時単回経口投与後のラブコナゾールの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

（２）反復投与
爪白癬患者（２９例）に本剤（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）を１日１回１２週間反復経口投与後の血漿中ラブコナゾール濃度は投与終了時の第１２週で１０．８４μｇ／ｍＬに達した。
爪白癬患者における血漿中ラブコナゾール濃度の推移（μｇ／ｍＬ）

（３）食事の影響
健康成人男性（２０例）への本剤（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）の空腹時単回経口投与に対する食後投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの比［９０％信頼区間］は０．６０１［０．５０９、０．７０９］及び０．９７７［０．８９５、１．０６６］であり、食後投与のＣｍａｘは空腹時投与と比較して約４０％低下したが、ＡＵＣ０－ｔは同等であった。
（４）生物学的利用率（外国人データ）
外国人健康成人男性におけるホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして２００ｍｇ（注１）または４００ｍｇ（注１））を空腹時単回経口投与後のラブコナゾールの生物学的利用率（幾何平均の比）は１０６％（注３）であった。
（注１）本剤の承認された用量は、ラブコナゾールとして１００ｍｇを１日１回である。［「用法・用量」の項参照］
（注３）解析対象例数はＡＵＣ０－∞が算出可能であった計９例
２．爪中濃度
爪白癬患者（２９例）に本剤（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）を１日１回１２週間反復経口投与後の趾爪中ラブコナゾール濃度は１００．７０ｎｇ／ｇに達し、本剤投与終了後も上昇が認められた。本剤投与開始後２０週で趾爪中ラブコナゾール濃度は最高値（１２０．１６ｎｇ／ｇ）を示した。
爪白癬患者における趾爪中ラブコナゾール濃度の推移（ｎｇ／ｇ）

３．分布
（１）蛋白結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
ラブコナゾールのヒト血漿蛋白結合率は９８．５％～９９．０％であった。
（２）血球移行性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
ラブコナゾールのヒト血液／血漿中濃度比（ＲＢ）は０．５２９～０．５３２であった。
４．代謝
ホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物は経口投与後、体内で速やかにラブコナゾールに代謝される。その代謝には、アルカリホスファターゼが関与している。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
ヒト凍結肝細胞を用いた試験では、ラブコナゾールの水酸化体のグルクロン酸抱合体やラブコナゾールのグルクロン酸抱合体の生成が認められた。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
５．排泄
健康成人男性（６例）にホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）を単回経口投与したとき、ホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物の尿中濃度は、いずれの測定時点においても、定量下限（２５ｎｇ／ｍＬ）未満であった。この時の投与後８４０時間までのラブコナゾールの平均尿中累積排泄率は０．０６２１％であった。
また、健康成人男性（各用量６例）にホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして２００ｍｇ／日、又は４００ｍｇ／日）を７日間反復経口投与（注）したとき、最終投与後１９２時間までのラブコナゾールの平均尿中累積排泄率は、いずれの投与量においても、０．０３３％であった。
（注）本剤の承認された用量は、ラブコナゾールとして１００ｍｇを１日１回である。［「用法・用量」の項参照］
６．相互作用
（１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ
ラブコナゾールは、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６及び２Ｄ６は阻害しなかったが、ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ（基質：テストステロン）及び３Ａ（基質：ミダゾラム）を阻害し、ＩＣ５０は、それぞれ２．６９、１．５１、７．４９、２．２８及び１．０７μｍｏｌ／Ｌであった。
ラブコナゾールは、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６及び３Ａ４のｍＲＮＡレベルをコントロールに対して平均で０．５μｍｏｌ／Ｌでは１．３７～１．４９倍、２μｍｏｌ／Ｌでは２．７１～３．４９倍上昇させた。
ラブコナゾールはＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質ではなかった。
ラブコナゾールは、ＯＣＴ２、Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰに対して阻害作用を示し、ＩＣ５０は、それぞれ２．８０、７．１２及び１．１４μｍｏｌ／Ｌであった。ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２‐Ｋ及びＢＳＥＰに対する阻害作用は認められなかった。
（２）臨床試験
健康成人に本薬と各種薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータへの影響は次のとおりであった。
表　併用薬の薬物動態パラメータに及ぼす本薬の影響
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７．肝機能障害患者
軽度肝機能障害者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ａ）６例及び対応する健康成人６例、また中等度肝機能障害者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ｂ）４例及び対応する健康成人４例に本剤（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）を空腹時単回経口投与した。軽度肝機能障害者、中等度肝機能障害者及び健康成人ともにいずれの時点においてもホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物の血漿中濃度は定量下限（２５ｎｇ／ｍＬ）未満であった。血漿中ラブコナゾール濃度のＡＵＣ０－∞の健康成人に対する軽度肝機能障害者及び中等度肝機能障害者の幾何平均の比［９０％信頼区間］はそれぞれ０．９４２［０．６３３、１．４００］及び１．９８４［１．２３４、３．１９０］であった。
８．ＱＴ間隔に対する影響（外国人データ）
外国人健康成人（合計１５２例）にホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物（ラブコナゾールとして３００ｍｇ、又は５００ｍｇ）又はプラセボを１日２回計６回負荷用量として静脈内投与後、負荷用量の１／２量を維持用量として１日１回４日間静脈内投与を行った（注）。
ホスラブコナゾールＬ‐リシンエタノール付加物反復静脈内投与後のＱＴｃＦ間隔の平均値はベースラインと比較して短縮し、平均変化量のプラセボとの差は投与後１．５時間で最大となり、－１５．１ｍｓｅｃであった。ＱＴｃＦ間隔は投与後４時間にベースラインの水準に戻った。
（注）本剤の承認された用量は、ラブコナゾールとして１００ｍｇを１日１回である。［「用法・用量」の項参照］

日本人爪白癬患者（爪甲混濁部面積比が２５％以上）１５３例に本剤（ラブコナゾールとして１００ｍｇ）又はプラセボを１日１回１２週間経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は次表のとおりであった。
表　本剤又はプラセボ投与開始後４８週の治癒率
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１．抗真菌作用
（１）抗真菌活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
本剤の活性本体であるラブコナゾールは、爪白癬の主要原因菌であるＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓの新鮮臨床分離株に対し、強い抗真菌活性を示した。
表　新鮮臨床分離株に対する抗真菌活性
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（２）モルモット皮膚糸状菌症モデルに対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
モルモットＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ皮膚糸状菌症モデルにおいて、ラブコナゾールの経口投与により、感染局所の臨床症状の改善及び用量依存的な感染局所体毛の菌陰性化率の増加が認められた。
２．作用機序
本剤は、ラブコナゾールのプロドラッグ（ホスホノキシメチル化合物：ホスラブコナゾール）であり、動物及びヒトに投与すると速やかにラブコナゾールに代謝される。ラブコナゾールは、真菌細胞の膜成分であるエルゴステロール生合成を阻害することにより、抗真菌作用を示す。

一包可：不可

吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

分割：不可

粉砕：不可

吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

製造販売会社

佐藤製薬

販売会社