サーバリックス

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

２．１．　明らかな発熱を呈している者。
２．２．　重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
２．３．　本剤の成分に対して過敏症を呈したことがある者。
２．４．　前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

ヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰＶ１６型）及びヒトパピローマウイルス１８型（ＨＰＶ１８型）感染に起因する子宮頸癌＜扁平上皮癌＞、子宮頸癌＜腺癌＞及びその前駆病変（子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）及び子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３））の予防。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ＨＰＶ－１６型及び１８型以外の癌原性ＨＰＶ感染に起因する子宮頸癌及びその前駆病変の予防効果は確認されていない。
５．２．　接種時に感染が成立しているＨＰＶの排除及び既に生じているＨＰＶ関連の病変の進行予防効果は期待できない。
５．３．　本剤の接種は定期的な子宮頸癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頸癌検診の受診やＨＰＶへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。
５．４．　本剤の予防効果の持続期間は確立していない。

用法・用量

１０歳以上の女性に、通常、１回０．５ｍＬを０、１、６ヵ月後に３回、上腕の三角筋部に筋肉内接種する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　接種間隔
本剤の接種上、やむを得ず接種間隔の変更が必要な場合は、２回目の接種は１回目の接種から１～２．５ヵ月の間で、３回目の接種は１回目の接種から５～１２ヵ月の間で調整すること。
７．２．　同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔１４．１．１参照〕。

肝機能障害を有する者

８．１．　本剤は、「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
８．２．　被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
８．３．　被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保ち、また、接種後の健康監視に留意し、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。
８．４．　ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後３０分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。
８．５．　発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（激しい筋肉痛、激しい関節痛、激しい皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行うこと。
８．６．　本剤と他のＨＰＶワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
９．１．１．　血小板減少症や凝固障害を有する者：本剤接種後に出血があらわれるおそれがある。
９．１．２．　心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者〔９．２腎機能障害を有する者、９．３肝機能障害を有する者の項参照〕。
９．１．３．　予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者。
９．１．４．　過去に痙攣の既往のある者。
９．１．５．　過去に免疫不全の診断がされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者〔１０．２参照〕。
９．１．６．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
腎機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。
肝機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：免疫抑制剤〔９．１．５参照〕［本剤を接種しても十分な抗体産生が得られない可能性がある（免疫抑制剤の投与を受けている者は免疫機能が低下しているため、本剤の効果が十分得られないおそれがある）］。

副作用

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副反応１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：アレルギー反応、血管性浮腫等があらわれることがある。
１１．１．２．　急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）（頻度不明）：接種後数日から２週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等があらわれることがあるので、本症が疑われる場合には、ＭＲＩ等で診断し、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　ギラン・バレー症候群（頻度不明）：四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射減弱ないし腱反射消失等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副反応１）．　過敏症：（１０％以上）そう痒、（１～１０％未満）発疹、蕁麻疹。
２）．　局所症状（注射部位）：（１０％以上）疼痛、発赤、腫脹、（１～１０％未満）硬結、（０．１～１％未満）知覚異常。
３）．　消化器：（１０％以上）胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）。
４）．　筋骨格：（１０％以上）筋痛、関節痛、（頻度不明）四肢痛。
５）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１～１０％未満）めまい、（０．１～１％未満）感覚鈍麻（しびれ感）、（頻度不明）失神・血管迷走神経反応［血管迷走神経反応としてふらふら感、冷汗、血圧低下、悪寒、気分不良、耳鳴り、徐脈、頻脈等の症状が発現し、失神・血管迷走神経反応は強直間代性運動を伴うことがある］。
６）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加等。
７）．　眼：（頻度不明）ぶどう膜炎、角膜炎。
８）．　その他：（１０％以上）疲労、（１～１０％未満）発熱＜３８℃以上を含む＞、上気道感染、（０．１～１％未満）全身脱力、（頻度不明）リンパ節症。

高齢者

接種に当たっては、予診等を十分に行い、被接種者の健康状態を観察すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること（妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、妊娠終了まで接種を延期することが望ましい）〔９．１．６参照〕。
予防接種上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁への移行性については不明であるが、ラットにおいて、抗ＨＰＶ－１６抗体あるいは抗ＨＰＶ－１８抗体が乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

１０歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤接種時の注意１４．１．１．　接種時（１）．　室温に戻してから注射針を取り付けること。
（２）．　注射針を装着する際には、ルアーロックアダプター部を持たずに適度な力で装着すること。
（３）．　使用前によく振り混ぜること。振り混ぜの前後で異物の混入、その他異常を認めたものは使用せず、廃棄すること。
（４）．　本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと〔７．２参照〕。
（５）．　接種後、残液がある場合でも残液はすみやかに処分すること。
１４．１．２．　接種部位（１）．　本剤は筋肉内注射のみに使用し、皮下注射又は静脈内注射はしないこと。
（２）．　接種部位は、通常、上腕三角筋とし、アルコールで消毒すること。同一接種部位に反復して接種することは避けること。
（３）．　筋肉内注射に当たっては、組織・神経等への影響を避けるため次記の点に注意すること。
・　神経走行部位を避けること。
・　注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
２０．１．　凍結を避けて保存すること。
２０．２．　外箱開封後は、遮光して保存すること。
２０．３．　保存中において、無色澄明な液に白色の細かな沈殿物が認められる場合があるが、これは、品質の変化によるものではないので、使用に差し支えないが、誤って凍結させたものは、品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（ＨＰＶ‐０３２試験）
２０～２５歳の女性１０４０例を対象とした二重盲検比較試験において、有効性を対照（ＨＡＶ：不活化Ａ型肝炎ワクチン）と比較した。主要評価項目解析でＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８の持続感染（６ヵ月定義）は統計学的に有意な有効性（ＶＥ注１））が得られた（ｐ＜０．０００１、両側Ｆｉｓｈｅｒ直接確率検定）。持続感染に対する有効性を表１に示した。
注１）ＶＥ（Ｖａｃｃｉｎｅ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ）＝（１－（本剤群の発生例数／本剤群の総追跡調査期間）／（対照群の発生例数／対照群の総追跡調査期間））×１００（％）
表１　持続感染注２）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注３）
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試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後の幾何平均抗体価（ＧＭＴ）は、抗ＨＰＶ‐１６抗体が７９７５．９ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：７３１３．０－８６９８．８）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４０８０．９ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：３７４０．４－４４５２．４）であった。
本剤接種後７日間（接種当日も含む）の日誌による安全性調査を行った５１２例のうち、局所（注射部位）の副反応発現頻度は１００．０％（５１２／５１２例）であり、疼痛９９．２％（５０８／５１２例）、発赤８８．９％（４５５／５１２例）、腫脹７８．３％（４０１／５１２例）であった。また、全身性の副反応発現頻度は８０．１％（４１０／５１２例）であった。主なものは、疲労６１．７％（３１６／５１２例）、筋肉痛４９．２％（２５２／５１２例）、頭痛３９．３％（２０１／５１２例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験（ＨＰＶ‐０６３試験）
ＨＰＶ‐０３２試験を完了した７５２例を対象に追跡調査試験を実施し、１回目ワクチン接種後４年間までの長期有効性を評価した。両試験（ＨＰＶ‐０３２及びＨＰＶ‐０６３試験）の併合解析におけるＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８の持続感染（１２ヵ月定義）、ＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８に起因する組織病変に対する有効性を表２に示した。なお、組織病変の評価において、数例では子宮頸部に事前に検出されていない型を含む、新たな複数の癌原性ＨＰＶが病変部位に検出された。そのため病変の原因である可能性が最も高い型と、単に一時的に存在している型とを区別するためＨＰＶ型判定アルゴリズムを適用した。病変部位に検出されたＨＰＶ型及び先行する細胞検体から検出されたＨＰＶの型を検討し、病変形成に深く関与していると考えられる型を特定し、ＨＰＶ‐１６型及び１８型以外の型に起因する組織病変は除外した。
表２　持続感染及び組織病変に対する有効性（ＨＰＶ‐０３２／０６３併合解析、追跡期間４年間、プロトコールに準拠したコホート注１）／ＨＰＶ型判定アルゴリズム）
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１回目接種４８ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が１２８３．２ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：１１５０．１－１４３１．７）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４７３．０ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：４１６．８－５３６．８）であり、それぞれ自然感染による抗体価の４３．１倍、２０．９倍であった。抗体陽性率は４８ヵ月目までＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８いずれにおいても１００％を維持した。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（ＨＰＶ‐０４６試験）
１０～１５歳の女性１００例を対象とした非盲検試験において、ワクチンを０、１、６ヵ月目に３回接種した１ヵ月後の免疫原性を評価した。試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が１９５１３．８ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：１６８３７．７－２２６１５．３）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が８９９８．４ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：７７４６．７‐１０４５２．２）であり、ＧＭＴは２０～２５歳の日本人女性（ＨＰＶ‐０３２試験）の２倍以上を示した。なお、本試験では有効性の評価は実施されていない。
本剤接種後７日間（接種当日も含む）の日誌による安全性調査を行った１００例のうち、局所（注射部位）の副反応発現頻度は９９．０％（９９／１００例）であり、疼痛９８．０％（９８／１００例）、発赤８５．０％（８５／１００例）、腫脹８１．０％（８１／１００例）であった。また、全身性の副反応発現頻度は６５．０％（６５／１００例）であった。主なものは、疲労３７．０％（３７／１００例）、頭痛３１．０％（３１／１００例）、筋肉痛２５．０％（２５／１００例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（ＨＰＶ‐００８試験）
１５～２５歳の女性１８６６５例を対象とした二重盲検比較試験において、有効性を対照（ＨＡＶ）と比較した。試験終了時解析（４８ヵ月目）の主要評価項目でＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８に起因するＣＩＮ２＋（ＣＩＮグレード２以上）は、本剤群で５例に対して対照群は９７例（ＶＥ＝９４．９％（９５％ＣＩ：８７．７％、９８．４％））、追加評価項目でＣＩＮ３＋（ＣＩＮグレード３以上）は本剤群で２例に対して対照群で２４例（ＶＥ＝９１．７％（９５％ＣＩ：６６．６％、９９．１％））であった。また、ＨＰＶ型判定アルゴリズム適用後の組織病変に対する有効性を表３に示し、持続感染に対する有効性を表４に示した。
表３　組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート注）／ＨＰＶ型判定アルゴリズム）
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表４　持続感染注）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）
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試験終了時（４８ヵ月目）におけるその他の癌原性ＨＰＶに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性を表５に示した。ＨＰＶ‐３１、ＨＰＶ‐３３、ＨＰＶ‐４５及びＨＰＶ‐５１に起因する持続感染（６ヵ月定義）及びＣＩＮ２＋に対する統計学的な有意差が全てのコホートにおいて認められた。
表５　癌原性ＨＰＶに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注）
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試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が９３４１．５ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：８７６０．４－９９６１．１）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４７６９．６ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：４４９１．２－５０６５．３）であった。
本剤接種後７日間（接種当日も含む）の日誌による安全性調査を行った３１８４例のうち、局所（注射部位）の副反応発現頻度は９１．２％（２８０５／３０７７例）であり、疼痛９０．５％（２７８６／３０７７例）、発赤４３．８％（１３４８／３０７７例）、腫脹４２．０％（１２９２／３０７７例）であった。また、全身性の副反応発現頻度は５７．６％（１７７２／３０７６例）であった。主なものは、疲労３９．８％（１２２３／３０７６例）、筋肉痛３９．３％（１２０９／３０７６例）、頭痛３０．７％（９４３／３０７６例）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩ相試験（ＨＰＶ‐００１試験、ＨＰＶ‐００７試験、ＨＰＶ‐０２３試験）
１５～２５歳の女性１１１３例を対象とした二重盲検比較試験（ＨＰＶ‐００１試験）において、有効性をプラセボと比較した。また、ＨＰＶ‐００１試験で３回のワクチン接種を完了した７７６例を継続して追跡調査試験（ＨＰＶ‐００７試験）に登録し、本剤の長期有効性を評価した。ＨＰＶ‐００１及びＨＰＶ‐００７試験を併合解析した組織病変に対する有効性を表６に示した。また、ＨＰＶ‐００１／００７試験を完了した４３７例を対象に追跡調査試験（ＨＰＶ‐０２３試験）を実施し、更なる長期有効性を評価した。その結果、ＨＰＶ‐１６／１８に起因する６ヵ月持続感染、１２ヵ月持続感染及びＣＩＮ１＋について、本剤群では新たな発症例は認められなかったが、対照群ではそれぞれ４例、１例及び１例の発症が認められた。現在までに１回目接種後、最長９．４年間（平均追跡期間約８．９年）までの予防効果が持続することが確認されている。
表６　組織病変に対する有効性（総コホート注））
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ＨＰＶ‐００１、ＨＰＶ‐００７及びＨＰＶ‐０２３試験において、ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８に対するＧＭＴは１回目の接種から７ヵ月目にピークに達し、以後１８ヵ月目からはプラトーに達し９．４年（１１３ヵ月）まで維持された。また、１１３ヵ月目時点でＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８のいずれも、ＧＭＴは自然感染による抗体価の１０倍以上であり、抗体陽性率はそれぞれ１００％を維持した。
本剤接種後７日間（接種当日も含む）の日誌による安全性調査を行った５４０例のうち、局所（注射部位）の副反応発現頻度は９４．０％であり、疼痛９３．４％（４９６／５３１例）、発赤３５．６％（１８９／５３１例）、腫脹３４．３％（１８２／５３１例）であった。また、全身性の主な副反応は、疲労４０．３％（２１４／５３１例）、頭痛３３．９％（１８０／５３１例）、胃腸症状１６．８％（８９／５３１例）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験（ＨＰＶ‐０１４試験）
１５～５５歳の女性６６６例を対象とした非盲検年齢層別試験において、ワクチン３回接種後の免疫原性を評価した。試験開始時に血清抗体陰性であった被験者では年齢に関係なく、１回目の接種から１８ヵ月目のＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８に対するＧＭＴはＨＰＶ‐００１及びＨＰＶ‐００７試験のプラトー期のＧＭＴと同じ範囲にあった。２６～５５歳の年齢層では１５～２５歳の年齢層に比べＧＭＴがやや低値ではあったが、４８ヵ月目の抗体価は、自然感染による抗体価に比べ高く維持された。なお、本試験において有効性の評価は実施されていない。
本剤接種後７日間（接種当日も含む）の日誌による安全性調査を行った６６６例のうち、局所（注射部位）の副反応発現頻度は９６．９％（２２０／２２７例）、９４．７％（２１４／２２６例）、８６．０％（１７８／２０７例）（それぞれ１５～２５歳群、２６～４５歳群、４６～５５歳群、以下同じ）であり、疼痛９６．９％（２２０／２２７例）、９２．９％（２１０／２２６例）、８２．６％（１７１／２０７例）、発赤５８．６％（１３３／２２７例）、５５．８％（１２６／２２６例）、４８．８％（１０１／２０７例）、腫脹４２．３％（９６／２２７例）、４４．２％（１００／２２６例）、４０．１％（８３／２０７例）であった。また、全身性の副反応発現頻度は５６．４％（１２８／２２７例）、４２．５％（９６／２２６例）、４１．５％（８６／２０７例）であった。主なものは、疲労３７．９％（８６／２２７例）、２６．５％（６０／２２６例）、２１．３％（４４／２０７例）、頭痛３３．９％（７７／２２７例）、２１．２％（４８／２２６例）、２２．２％（４６／２０７例）、筋肉痛４２．３％（９６／２２７例）、２７．４％（６２／２２６例）、２３．２％（４８／２０７例）であった。
１７．３　その他
抗体価と長期間にわたる感染の予防効果及び子宮頸癌とその前駆病変の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。

１８．１　作用機序
癌原性ＨＰＶは子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）の発症に関連しており、ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８がもっとも多い型で、世界的には次いでウイルスの型が近縁のＨＰＶ‐４５及びＨＰＶ‐３１が多い。ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８が子宮頸癌の約７０％、ＨＰＶ‐１６、１８、３１及び４５を合わせて子宮頸癌の７８．５～８０．３％に関連している。
子宮頸癌及びその前癌病変に進行する危険性は、ＨＰＶの持続的な感染により増加すると考えられている。
本剤は、ＨＰＶ‐１６型及びＨＰＶ‐１８型の主要カプシドＬ１たん白質で構成されるウイルス様粒子（ＶＬＰ）を精製した非感染性の組換えワクチンである。
本剤の作用メカニズムとしては、本剤により誘導された血清中抗ＨＰＶ　ＩｇＧ抗体が子宮頸部粘膜に滲出し、子宮頸癌の主要原因である癌原性ＨＰＶの持続的な感染を予防していると考えられている。
１８．２　動物における免疫原性
動物に本剤を投与することによりＬ１　ＶＬＰに対する液性免疫及び細胞性免疫を惹起することが示されている。
１８．２．１　マウスに本剤の５０μＬを２回筋肉内投与（試験０及び２１日）することにより、血清中の抗ＨＰＶ‐１６抗体及び抗ＨＰＶ‐１８抗体価（ＧＭＴ）の上昇、並びに脾細胞からのサイトカイン（ＩＦＮ‐γ、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐５及びＩＬ‐２）産生の誘導がみられた。
１８．２．２　サルに本剤の５００μＬを３回筋肉内投与（試験０、２８及び８４日）することにより血清中の抗ＨＰＶ‐１６抗体及び抗ＨＰＶ‐１８抗体価（ＧＭＴ）の上昇がみられた。

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社