ガーダシル水性懸濁筋注シリンジ

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

２．１．　明らかな発熱を呈している者。
２．２．　重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
２．３．　本剤の成分に対して過敏症を呈したことがある者。
２．４．　前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

ヒトパピローマウイルス６型、ヒトパピローマウイルス１１型、ヒトパピローマウイルス１６型及びヒトパピローマウイルス１８型の感染に起因する次の疾患の予防：１）子宮頸癌＜扁平上皮癌＞及び子宮頸癌＜腺癌＞及びその前駆病変（子宮頸部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）、子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）及び子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）並びに子宮頸部上皮内腺癌（ＡＩＳ））、２）外陰上皮内腫瘍１（ＶＩＮ１）、外陰上皮内腫瘍２（ＶＩＮ２）及び外陰上皮内腫瘍３（ＶＩＮ３）並びに腟上皮内腫瘍１（ＶａＩＮ１）、腟上皮内腫瘍２（ＶａＩＮ２）及び腟上皮内腫瘍３（ＶａＩＮ３）、３）肛門癌＜扁平上皮癌＞及びその前駆病変（肛門上皮内腫瘍１（ＡＩＮ１）、肛門上皮内腫瘍２（ＡＩＮ２）及び肛門上皮内腫瘍３（ＡＩＮ３））、４）尖圭コンジローマ。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型以外のＨＰＶ感染に起因する子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）、肛門癌（扁平上皮癌）又はそれらの前駆病変等の予防効果は確認されていない。
５．２．　扁平上皮癌以外の肛門癌に対する予防効果は確認されていない。
５．３．　接種時に感染が成立しているＨＰＶの排除及び既に生じているＨＰＶ関連の病変の進行予防効果は期待できない。
５．４．　本剤の接種は定期的な子宮頸癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頸癌検診の受診やＨＰＶへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。
５．５．　本剤の予防効果の持続期間は確立していない。

用法・用量

９歳以上の者に、１回０．５ｍＬを合計３回、筋肉内に注射する。通常、２回目は初回接種の２ヵ月後、３回目は６ヵ月後に同様の用法で接種する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　接種間隔
１年以内に３回の接種を終了することが望ましい（なお、本剤の２回目及び３回目の接種が初回接種の２ヵ月後及び６ヵ月後にできない場合、２回目接種は初回接種から少なくとも１ヵ月以上、３回目接種は２回目接種から少なくとも３ヵ月以上間隔を置いて実施すること）。
７．２．　同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔１４．１．１参照〕。

肝機能障害を有する者

８．１．　本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
８．２．　被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
８．３．　被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保つよう指導すること。また、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合は、速やかに医師へ連絡するよう指導すること。
８．４．　ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後３０分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。
８．５．　発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（激しい筋肉痛、激しい関節痛、激しい皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行うこと。
８．６．　本剤と他のＨＰＶワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
９．１．１．　血小板減少症や凝固障害を有する者：本剤接種後に出血があらわれるおそれがある。
９．１．２．　心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者〔９．２腎機能障害を有する者、９．３肝機能障害を有する者の項参照〕。
９．１．３．　予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。
９．１．４．　過去に痙攣の既往のある者。
９．１．５．　過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者：免疫抑制療法、遺伝的欠損、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染あるいは他の要因のいずれかによる免疫応答障害を有する被接種者は、能動免疫に対する抗体産生反応が低下することがある。また、ＨＩＶ感染患者に対する本剤の安全性、免疫原性及び有効性は十分に評価されていない〔１０．２参照〕。
９．１．６．　本剤の成分に対してアレルギーを呈するおそれのある者。
９．１．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
腎機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。
肝機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：免疫抑制剤（コルチコステロイド、代謝拮抗剤、アルキル化剤、細胞毒性剤）〔９．１．５参照〕［抗体産生反応が低下する可能性がある（本剤は、被接種者に抗原を接種し、抗体を産生させることを目的としているが、免疫抑制剤等により、免疫機能が低下することから、これらの薬剤との併用では、十分な免疫応答が得られないおそれがある）］。

副作用

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副反応１１．１．１．　過敏症反応（アナフィラキシー（頻度不明）、気管支痙攣（頻度不明）、蕁麻疹（０．４％）等）。
１１．１．２．　ギラン・バレー症候群（頻度不明）：四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射減弱ないし腱反射消失等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　血小板減少性紫斑病（頻度不明）：紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の異常が認められた場合には、血液検査等を実施し、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）（頻度不明）：接種後数日から２週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等があらわれることがあるので、本症が疑われる場合には、ＭＲＩ等で診断し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副反応１）．　感染症及び寄生虫症：（頻度不明）蜂巣炎。
２）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）リンパ節症。
３）．　神経系障害：（１～１０％未満）頭痛、（０．１～１％未満）浮動性めまい、感覚鈍麻、傾眠、（頻度不明）失神（強直間代運動を伴うことがある）。
４）．　耳及び迷路障害：（０．１～１％未満）回転性めまい。
５）．　胃腸障害：（０．１～１％未満）下痢、腹痛、悪心、（頻度不明）嘔吐。
６）．　筋骨格系及び結合組織障害：（０．１～１％未満）四肢痛、筋骨格硬直、四肢不快感、（頻度不明）関節痛、筋肉痛。
７）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）注射部位疼痛（６７．８％）、注射部位紅斑、注射部位腫脹、（１～１０％未満）注射部位そう痒感、発熱、（０．１～１％未満）注射部位硬結、注射部位出血、注射部位不快感、注射部位内出血、注射部位変色、注射部位知覚低下、注射部位熱感、倦怠感、（頻度不明）注射部位血腫、無力症、悪寒、疲労。
８）．　臨床検査：（０．１～１％未満）白血球数増加。
発現頻度は国内臨床試験（０２７試験、０２８試験、１２２試験及び２００試験）に基づき算出した。

高齢者

４５歳を超える成人を対象とした臨床試験は実施していない。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること〔９．１．７参照〕。
予防接種上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤及び本剤に対する抗体がヒト乳汁中へ移行するかは不明である）。

小児等

９歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤接種時の注意１４．１．１．　接種時（１）．　誤って凍結させたものは品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。
（２）．　冷蔵庫から取り出し室温になってから使用すること。
（３）．　冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること（冷蔵庫から取り出し（２５度以下）、７２時間以上放置してはならない）。
（４）．　使用前に十分に振り混ぜること（懸濁状態を維持するため、振り混ぜた後、速やかに投与すること）。
（５）．　使用前には必ず、異常な混濁、着色、異物の混入その他の異常がないかを確認し（本剤は振り混ぜた後、白濁した液剤である）、異物や着色が認められた場合には、破棄すること。
（６）．　本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと〔７．２参照〕。
（７）．　本剤は供給時の状態で使用し、希釈又は溶解する必要はない（０．５ｍＬを投与すること）。
（８）．　注射針の先端が血管内に入っていないことを確かめること。
１４．１．２．　接種部位（１）．　接種部位は、通常、上腕の三角筋部又は大腿前外側部とし、アルコールで消毒した後、接種する。
（２）．　組織・神経等への影響を避けるため次記の点に注意すること。
・　針長は筋肉内接種に足る長さで、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定すること。
・　神経走行部位を避けること。
・　注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、尖圭コンジローマ（女性）の予防〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（０２７試験）
１８～２６歳の女性１，０２１例（本剤接種群５０９例、プラセボ接種群５１２例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った。
（１）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は２．５年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した持続感染又は生殖器疾患（子宮頸部、腟又は外陰の上皮内腫瘍又はこれらに関連した癌、上皮内腺癌及び尖圭コンジローマ）の発生率低下に本剤は有効であった（表１）。
表１　各ＨＰＶ型に関連した持続感染又は生殖器疾患に対する予防効果注１）
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（２）免疫原性
１８～２６歳の女性９７３例（本剤接種群４８８例、プラセボ接種群４８５例）のうち３回目接種の１ヵ月後まで当該ＨＰＶ型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、それぞれ９９．７％、１００．０％、１００．０％、９９．５％であった。ＨＰＶ抗体価の幾何平均（ＧＭＴ）は、それぞれ３９０．８ｍＭＵ／ｍＬ、５７９．８ｍＭＵ／ｍＬ、２，３９６．４ｍＭＵ／ｍＬ、３６９．０ｍＭＵ／ｍＬであった。
注２）抗体陽転率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が、初回接種前に陰性から接種後に陽性となった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。
（３）免疫反応の持続性
本剤は７ヵ月時にＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対するＧＭＴがピークに達し、以後１８ヵ月時まで減少し、３０ヵ月時にベースラインより高いレベルで安定した。
本試験終了時（３０ヵ月時点）においてＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）は、それぞれ９１．８％、９７．５％、９９．１％、５９．３％であった。ＨＰＶ１８型に対する抗体陽性率注３）は低下したが、ＨＰＶ１８型による感染及び関連疾患に対しても予防効果を示した。
注３）抗体陽性率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が陽性であった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。
（４）安全性
本剤接種後５日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、４８０例中４０７例（８４．８％）に認められ、主なものは疼痛３９６例（８２．５％）、紅斑１４５例（３０．２％）、腫脹１２２例（２５．４％）及びそう痒感２４例（５．０％）であった。また、本剤接種後１５日間に、全身性の副反応は４８０例中６６例（１３．８％）に認められ、主なものは発熱２８例（５．８％）及び頭痛１９例（４．０％）であった。臨床検査値異常変動は、４７９例中４例（０．８％）に認められ、白血球数増加４７８例中２例（０．４％）等であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（０１３試験）
１６～２４歳の女性５，４５５例（本剤接種群２，７２３例、プラセボ接種群２，７３２例）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検群間比較試験（Ｆｅｍａｌｅｓ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｔｏ　Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｌｙ　Ｒｅｄｕｃｅ　Ｅｎｄｏ／Ｅｃｔｏｃｅｒｖｉｃａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ；ＦＵＴＵＲＥ　Ｉ）を行った。
予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は３．０年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＣＩＮ１／２、非浸潤子宮頸癌（ＣＩＮ３及びＡＩＳ）並びに、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に、本剤は有効であった（表２）。
表２　各ＨＰＶ型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注１）
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１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（０１５試験）
１６～２６歳の女性１２，１６７例（本剤接種群６，０８７例、プラセボ接種群６，０８０例）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検群間比較試験（ＦＵＴＵＲＥ　ＩＩ）を行った。
予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は３．０年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるＨＰＶ１６及び１８型に関連したＣＩＮ２／３及びＡＩＳの発生率低下に、本剤は有効であった。また、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＣＩＮ１／２、非浸潤子宮頸癌（ＣＩＮ３及びＡＩＳ）並びに、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に対しても、本剤は有効であった（表３）。
表３　各ＨＰＶ型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注１）
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１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（０１９試験）
２４～４５歳の女性３，８１９例（本剤接種群１，９１１例、プラセボ接種群１，９０８例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験（ＦＵＴＵＲＥ　ＩＩＩ）を行った。
（１）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は４．０年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した持続感染、ＣＩＮ１／２、非浸潤子宮頸癌（ＣＩＮ３及びＡＩＳ）並びに、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に、本剤は有効であった（表４）。
表４　各ＨＰＶ型に関連した持続感染、ＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注１）
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（２）安全性
本剤接種後５日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、１，８８９例中１，４４３例（７６．４％）に認められ、主なものは疼痛１，４２３例（７５．３％）、腫脹３５３例（１８．７％）及び紅斑２７３例（１４．５％）であった。また、本剤接種後１５日間に、全身性の副反応は１，８８９例中７４５例（３９．４％）に認められ、主なものは頭痛４０１例（２１．２％）及び発熱１７８例（９．４％）であった。
〈肛門癌及びその前駆病変、尖圭コンジローマ（男性）の予防〉
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（１２２試験）
１６～２６歳の男性１，１２４例（本剤接種群５６２例、プラセボ接種群５６２例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った。
（１）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は２．９年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
本剤はＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した肛門性器部の持続感染（表５）及び肛門内の持続感染（表６）の発生率低下に有効であった。
表５　各ＨＰＶ型に関連した肛門性器部の持続感染に対する予防効果注１）
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表６　各ＨＰＶ型に関連した肛門内の持続感染に対する予防効果注１）
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（２）免疫原性
１６～２６歳の男性のうち３回目接種の１ヵ月後まで当該ＨＰＶ型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、それぞれ９９．３％、９９．８％、１００％及び９７．１％であった。ＧＭＴは、それぞれ３８４．１ｍＭＵ／ｍＬ、４５８．３ｍＭＵ／ｍＬ、２，２６４．４ｍＭＵ／ｍＬ、３６５．２ｍＭＵ／ｍＬであった。
（３）免疫反応の持続性
本試験終了時（３６ヵ月時点）においてＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）は、それぞれ８６．９％、７８．０％、９２．３％及び６０．７％であった。
（４）安全性
本剤接種後５日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、５５４例中３２８例（５９．２％）に認められ、主なものは疼痛３０３例（５４．７％）、紅斑１３６例（２４．５％）及び腫脹１１８例（２１．３％）であった。また、本剤接種後１５日間に、全身性の副反応は５５４例中１９例（３．４％）に認められ、主なものは発熱８例（１．４％）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験（０２０試験）
１６～２６歳の男性４，０６５例（本剤接種群２，０３２例、プラセボ接種群２，０３３例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った。
（１）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は２．９年であった。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する有効性の主要評価については、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析が行われた。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。
本剤はＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した性器周辺部病変及び持続感染の発生率低下に有効であった（表７）。
表７　各ＨＰＶ型に関連した性器周辺部病変及び持続感染に対する予防効果注１）
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本試験のＭｅｎ　ｗｈｏ　ｈａｖｅ　ｓｅｘ　ｗｉｔｈ　ｍｅｎ（ＭＳＭ）サブスタディはＭＳＭ集団の５９８例を対象に行い、肛門疾患［肛門上皮内腫瘍（ＡＩＮ）及び肛門癌］の発生に対する本剤の予防効果を評価した。有効性の主要評価には、Ｐｅｒ‐Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）解析を用いた。本試験のフォローアップ期間の中央値は２．７年であった。
本剤は初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり未感染の状態を維持した男性において、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＡＩＮ１／２／３及び持続感染の予防効果は、表８のとおりであった。
表８　各ＨＰＶ型に関連した肛門疾患に対する予防効果注１）
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（２）免疫原性
１６～２６歳の男性のうち３回目接種の１ヵ月後まで当該ＨＰＶ型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、それぞれ９８．９％、９９．２％、９８．８％及び９７．４％であった。ＨＰＶ抗体価の幾何平均（ＧＭＴ）は、それぞれ４４７．０ｍＭＵ／ｍＬ、６２４．２ｍＭＵ／ｍＬ、２，４０２．５ｍＭＵ／ｍＬ、４０２．２ｍＭＵ／ｍＬであった。
（３）安全性
本剤接種後５日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、１，９４５例中１，１６６例（５９．９％）に認められ、主なものは疼痛１，１１３例（５７．２％）、紅斑３０４例（１５．６％）及び腫脹２１９例（１１．３％）であった。また、本剤接種後１５日間に、全身性の副反応は１，９４５例中２７４例（１４．１％）に認められ、主なものは発熱９３例（４．８％）及び頭痛１０７例（５．５％）であった。
１７．２　製造販売後調査等
〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、尖圭コンジローマ（女性）の予防〉
１７．２．１　海外第ＩＩＩ相試験（０１５‐２１試験）
（１）予防効果の持続性
１６～２６歳の女性を対象としたＦＵＴＵＲＥ　ＩＩ試験（０１５試験）のフォローアップ試験において、ＨＰＶ１６及び１８型に関連したＣＩＮ２／３、ＡＩＳ又は子宮頸癌の発生はなく、本剤の予防効果は持続することが確認された（３回接種後からの期間　中央値：１１．９年、最大値：１４年、対象被験者数２，５３６例）。
（２）免疫反応の持続性
１６～２６歳の女性を対象としたＦＵＴＵＲＥ　ＩＩ試験（０１５試験）のフォローアップ試験の最終報告において、初回接種後１４年時のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）はそれぞれ９０．６％、９１．１％、９８．３％及び５２．４％であった。
１７．２．２　海外第ＩＩＩ相試験（０１９‐２１試験）
（１）予防効果の持続性
２４～４５歳の女性を対象としたＦＵＴＵＲＥ　ＩＩＩ試験（０１９試験）のフォローアップ試験において、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＣＩＮ、ＡＩＳ又は尖圭コンジローマの発生はなかった（３回接種後からの期間　中央値：８．７年、最大値：１０．１年、対象被験者数６８５例）
（２）免疫反応の持続性
２４～４５歳の女性を対象としたＦＵＴＵＲＥ　ＩＩＩ試験（０１９試験）のフォローアップ試験の最終報告において、初回接種後１０年時のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）はそれぞれ７８．７％、８５．０％、９３．９％及び３５．９％であった。
〈肛門癌及びその前駆病変、尖圭コンジローマ（男性）の予防〉
１７．２．３　海外第ＩＩＩ相試験（０２０‐２１試験）
（１）予防効果の持続性
１６～２６歳の男性を対象とした試験（０２０試験）のフォローアップ試験において、ＨＰＶ６及び１１型に関連した尖圭コンジローマ、並びにＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した性器周辺部病変の発生はなかった（３回接種後からの期間　中央値：９．５年、最大値：１１．５年、対象被験者数９１７例）。また、ＭＳＭサブスタディにおいて、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＡＩＮ２／３の発生はなかった。
（２）免疫反応の持続性
１６～２６歳の男性を対象とした試験（０２０試験）のフォローアップ試験の最終報告において、初回接種後１０年時のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）は、それぞれ７９．１％、７９．９％、９４．９％及び４０．２％であった。
〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、肛門癌及びその前駆病変、尖圭コンジローマの予防〉
１７．２．４　海外第ＩＩＩ相試験（０１８‐１１試験）
（１）予防効果の持続性
９～１５歳を対象とした臨床試験（０１８試験）に組み入れられた男女を対象としたフォローアップ試験において、女性被験者集団ではＨＰＶ１６型に関連した持続感染が３例にみられ、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した子宮頸癌、ＣＩＮ、ＡＩＳ、ＶＩＮ、ＶａＩＮ又は尖圭コンジローマの発生はなかった（３回接種後からの期間　中央値：１０．０年、最大値：１０．７年、対象女性被験者数３６９例）。男性被験者集団ではＨＰＶ６及び１６型に関連した持続感染が５例にみられ、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連した性器周辺部病変の発生はなかった（３回接種後からの期間　中央値：９．９年、最大値：１０．６年、対象男性被験者数３２６例）。
（２）免疫反応の持続性
９～１５歳を対象とした臨床試験（０１８試験）に組み入れられた男女を対象としたフォローアップ試験の最終報告において、女性被験者集団では初回接種後１０．５年時のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）はそれぞれ９１．０％、９０．１％、９７．７％及び６１．４％であった。男性被験者集団では初回接種後１０．５年時のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）はそれぞれ８６．６％、８７．２％、９４．１％及び５９．６％であった。
１７．３　その他
抗体価と長期間にわたる本剤含有ＨＰＶ型に関連する感染、病変及び疾患の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。
１７．３．１　国内第ＩＩ相試験（０２８試験）
９～１７歳の女性１０７例（本剤接種群８２例、プラセボ接種群２５例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った。
（１）免疫原性
ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する免疫原性の評価は接種開始時に当該ＨＰＶ型血清抗体陰性であった被験者を対象として、免疫原性を評価した。
３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、それぞれ９７．５％、９８．８％、９８．８％、９８．８％であった。ＧＭＴは、それぞれ６７４．５ｍＭＵ／ｍＬ、９４４．５ｍＭＵ／ｍＬ、４，２７５．４ｍＭＵ／ｍＬ、８２９．２ｍＭＵ／ｍＬであった。
また、９～１７歳の女性におけるＧＭＴは、１８～２６歳の女性におけるＧＭＴと少なくとも同程度であった。
（２）免疫反応の持続性
本剤は７ヵ月時にＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対するＧＭＴがピークに達し、以後１８ヵ月時まで減少し、３０ヵ月時にベースラインより高いレベルで安定した。
１７．３．２　海外第ＩＩＩ相試験（００７、０１１、０１２、０１５、０１６、０１８、０１９試験）
（１）免疫原性
９～４５歳の女性２３，９５１例（本剤接種群１２，６３４例、プラセボ接種群１１，３１７例）のうち３回目接種の１ヵ月後まで当該ＨＰＶ型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。ただし、９～１５歳は接種開始時に当該ＨＰＶ型血清抗体陰性であった被験者を対象とした。
９～４５歳の女性における３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、９６．４～９９．９％であった。ＧＭＴは接種年齢とともに漸減した。年齢に伴うＧＭＴの低下に関わらず、本剤は予防効果を維持した。
（２）免疫反応の持続性
９～４５歳の女性を対象にした臨床試験において、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）は７ヵ月時で最も高く、その後減少した。４８ヵ月時において、抗体陽性率注３）は９～１５歳の女性で最も高く、３５～４５歳の女性で最も低かった。
１７．３．３　海外第ＩＩＩ相試験（成人女性に対する効果の思春期女性へのブリッジング）
免疫原性
１０～１５歳及び１６～２３歳の女性におけるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の免疫原性を比較する試験を実施した。３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）はいずれにおいても９９．１～１００％であった。１０～１５歳の女性のＧＭＴは１６～２３歳の女性のＧＭＴを明らかに上回った。
統合した免疫原性のデータベースにおいても、同様の結果が得られた。
以上より、９～１５歳の女性における本剤の有効性は、１６～２６歳の女性で認められた本剤の有効性と同程度であることが示唆された。
１７．３．４　海外第ＩＩ相試験（００７試験）
免疫反応の持続性
１６～２６歳の女性を対象にした臨床試験では、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型のＧＭＴは７ヵ月時で最も高かった。その後、２４ヵ月時までＧＭＴは低下し、以降は少なくとも６０ヵ月時までは安定していた。
１７．３．５　国内第ＩＩＩ相試験（２００試験）
９～１５歳の男性１０１例を対象とした非無作為化、非盲検単群試験を行った。
（１）免疫原性
９～１５歳の男性のうち接種開始時に当該ＨＰＶ型血清抗体陰性であった被験者を対象として、免疫原性を評価した。
３回目接種の１ヵ月後までのＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽転率注２）は、それぞれ９４．９％、９９．０％、９９．０％及び９９．０％であった。ＧＭＴは、それぞれ４８２．９ｍＭＵ／ｍＬ、１，０５２．８ｍＭＵ／ｍＬ、３，８７８．３ｍＭＵ／ｍＬ、１，１１４．５ｍＭＵ／ｍＬであった。
また、９～１５歳の男性におけるＧＭＴは、１６～２６歳の男性におけるＧＭＴ（１２２試験）と同程度であった。
（２）免疫反応の持続性
本試験終了時（３０ヵ月時点）においてＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の抗体陽性率注３）は、それぞれ９８．０％、９８．０％、９９．０％及び９３．９％であった。
１７．３．６　妊娠に対する影響
外国の臨床試験において、３回接種の完了前に妊娠が判明した場合は、出産後まで残りの接種を延期した。このような非標準的（所定の用法・用量に準拠しない）投与でも、３回投与後のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に対する免疫応答は、通常の０、２及び６ヵ月時の接種を受けた女性と同様であった。
妊娠中の女性を対象に、対照群を設けて適切に実施された試験はない。しかし、外国の第ＩＩＩ相臨床試験において、少なくとも１回の妊娠を報告した女性は３，８１９人（本剤接種群１，８９４人、プラセボ接種群１，９２５人）であった。妊娠の転帰が判明している女性（人工妊娠中絶を除く）のうち、自然流産、後期胎児死亡又は先天異常であった妊娠の割合は、本剤接種群では２２．６％（４４６／１，９７３件）、プラセボ接種群では２３．１％（４６０／１，９９４件）であった。
さらに、推定受胎日が本剤又はプラセボ接種の３０日以内と３０日を超えた場合に分けて妊娠を評価するため、サブ解析を実施した。推定受胎日が接種後３０日以内の妊娠では、本剤接種群において５例の先天異常が認められたのに対し、プラセボ接種群では１例であった。
一方、推定受胎日が接種より３０日を超えた妊娠では、本剤接種群において４０例の先天異常が認められたのに対し、プラセボ接種群では３３例に認められた。観察された先天異常の種類は、接種と妊娠の時間的関係にかかわらず、１６～４５歳までの女性に一般的に認められるものと一致した。

１８．１　作用機序
本剤はヒトパピローマウイルスのＬ１たん白質からなるウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含有する。このＶＬＰは野生型ウイルス粒子に類似したたん白質であるが、ウイルス由来のＤＮＡを含まないため、細胞への感染能及び増殖能はない。このたん白質はＨＰＶに関連した疾病の原因にはならない。ＨＰＶはヒトにのみ感染するが、ヒト以外の動物のパピローマウイルスを用いた試験により、ＶＬＰワクチンは液性免疫を惹起することにより、その効果を発揮すると考えられる。

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