フェンタニル３日用テープ２．１ｍｇ「トーワ」

警告

本剤貼付部位の温度が上昇するとフェンタニルの吸収量が増加し、過量投与になり、死に至るおそれがある。本剤貼付中は、外部熱源への接触、熱い温度での入浴等を避けること。発熱時には患者の状態を十分に観察し、副作用の発現に注意すること〔８．１０、９．１．５参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症のある患者。
２．２．　ナルメフェン塩酸塩水和物投与中の患者又はナルメフェン塩酸塩水和物投与中止後１週間以内の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

非オピオイド鎮痛剤及び弱オピオイド鎮痛剤で治療困難な次記疾患における鎮痛（ただし、他のオピオイド鎮痛剤から切り替えて使用する場合に限る）：中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は、他のオピオイド鎮痛剤が一定期間投与され、忍容性が確認された患者で、かつオピオイド鎮痛剤の継続的な投与を必要とするがん疼痛の管理にのみ使用すること。

用法・用量

本剤は、オピオイド鎮痛剤から切り替えて使用する。
通常、成人に対し胸部、腹部、上腕部、大腿部等に貼付し、３日毎（約７２時間）に貼り替えて使用する。
初回貼付用量は本剤投与前に使用していたオピオイド鎮痛剤の用法・用量を勘案して、２．１ｍｇ（１２．５μｇ／ｈｒ）、４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ）、８．４ｍｇ（５０μｇ／ｈｒ）、１２．６ｍｇ（７５μｇ／ｈｒ）のいずれかの用量を選択する。
その後の貼付用量は患者の症状や状態により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　初回貼付用量
初回貼付用量として、本剤１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）は推奨されない（本邦において、初回貼付用量として１２．６ｍｇ（７５μｇ／ｈｒ）を超える使用経験はない）。
初回貼付用量を選択する換算は、経口モルヒネ量９０ｍｇ／日（坐剤の場合４５ｍｇ／日、注射の場合３０ｍｇ／日）に対して本剤４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ；フェンタニル０．６ｍｇ／日）へ切り替えるものとして設定、初回貼付用量を選択する換算は、経口オキシコドン量６０ｍｇ／日に対して本剤４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ；フェンタニル０．６ｍｇ／日）へ切り替えるものとして設定、初回貼付用量を選択する換算は、経口コデイン量２７０ｍｇ／日以上に対して本剤４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ；フェンタニル０．６ｍｇ／日）へ切り替えるものとして設定、初回貼付用量を選択する換算は、フェンタニル経皮吸収型製剤（１日貼付型製剤）１．７ｍｇ（フェンタニル０．６ｍｇ／日）に対して本剤４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ；フェンタニル０．６ｍｇ／日）へ切り替えるものとして設定している。
なお、初回貼付用量は換算に基づく適切な用量を選択し、過量投与にならないよう注意すること。
［換算（オピオイド鎮痛剤１日使用量に基づく推奨貼付用量）］
１）．　モルヒネ経口剤＜４５ｍｇ／日：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
２）．　モルヒネ経口剤４５～１３４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
３）．　モルヒネ経口剤１３５～２２４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
４）．　モルヒネ経口剤２２５～３１４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
５）．　モルヒネ坐剤＜３０ｍｇ／日：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
６）．　モルヒネ坐剤３０～６９ｍｇ／日：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
７）．　モルヒネ坐剤７０～１１２ｍｇ／日：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
８）．　モルヒネ坐剤１１３～１５７ｍｇ／日：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
９）．　モルヒネ注射剤＜１５ｍｇ／日：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
１０）．　モルヒネ注射剤１５～４４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
１１）．　モルヒネ注射剤４５～７４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
１２）．　モルヒネ注射剤７５～１０４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
１３）．　オキシコドン経口剤＜３０ｍｇ／日：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
１４）．　オキシコドン経口剤３０～８９ｍｇ／日：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
１５）．　オキシコドン経口剤９０～１４９ｍｇ／日：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
１６）．　オキシコドン経口剤１５０～２０９ｍｇ／日：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
１７）．　フェンタニル注射剤＜０．３ｍｇ／日：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
１８）．　フェンタニル注射剤０．３～０．８ｍｇ／日：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
１９）．　フェンタニル注射剤０．９～１．４ｍｇ／日：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
２０）．　フェンタニル注射剤１．５～２．０ｍｇ／日：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
２１）．　フェンタニル経皮吸収型製剤（１日貼付型製剤；フェンタニルクエン酸塩経皮吸収型製剤を含まない）貼付用量０．８４ｍｇ［定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日］：本剤３日貼付用量２．１ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度１２．５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．３ｍｇ／日。
２２）．　フェンタニル経皮吸収型製剤（１日貼付型製剤；フェンタニルクエン酸塩経皮吸収型製剤を含まない）貼付用量１．７ｍｇ［定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日］：本剤３日貼付用量４．２ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度２５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量０．６ｍｇ／日。
２３）．　フェンタニル経皮吸収型製剤（１日貼付型製剤；フェンタニルクエン酸塩経皮吸収型製剤を含まない）貼付用量３．４ｍｇ［定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日］：本剤３日貼付用量８．４ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度５０μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．２ｍｇ／日。
２４）．　フェンタニル経皮吸収型製剤（１日貼付型製剤；フェンタニルクエン酸塩経皮吸収型製剤を含まない）貼付用量５ｍｇ［定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日］：本剤３日貼付用量１２．６ｍｇ、＊定常状態における推定平均吸収速度７５μｇ／ｈｒ、＊定常状態における推定平均吸収量１．８ｍｇ／日。
＊）本剤１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）は、初回貼付用量としては推奨されないが、定常状態における推定平均吸収量は２．４ｍｇ／日に相当する。
７．２．　初回貼付時
他のオピオイド鎮痛剤から本剤に初めて切り替えた場合、初回貼付２４時間後までフェンタニルの血中濃度が徐々に上昇するため、鎮痛効果が得られるまで時間を要するため、次記の「使用方法例」を参考に、切り替え前に使用していたオピオイド鎮痛剤の投与を行うことが望ましい〔１６．１．１－１６．１．３参照〕［使用方法例］１）使用していたオピオイド鎮痛剤（経皮吸収型製剤を除く）１日１回投与：投与１２時間後に本剤の貼付を開始する、２）使用していたオピオイド鎮痛剤（経皮吸収型製剤を除く）１日２～３回投与：本剤の貼付開始と同時に１回量を投与する、３）使用していたオピオイド鎮痛剤（経皮吸収型製剤を除く）１日４～６回投与：本剤の貼付開始と同時及び４～６時間後に１回量を投与する、４）使用していたオピオイド鎮痛剤（経皮吸収型製剤を除く）持続投与：本剤の貼付開始後６時間まで継続して持続投与する。
初回貼付時、患者により前記の「使用方法例」では、十分な鎮痛効果が得られない場合があるので、患者の状態を観察し、本剤の鎮痛効果が得られるまで適時オピオイド鎮痛剤の追加（レスキュー）で鎮痛を図る（１回の追加量は本剤の切り替え前に使用したオピオイド鎮痛剤が経口剤・坐剤の場合は１日量の１／６量、注射剤の場合は１／１２量を目安とし、速効性のオピオイド鎮痛剤の使用が望ましい）。
７．３．　用量調整と維持
７．３．１．　疼痛増強時における処置：本剤貼付中に痛みが増強した場合や疼痛が管理されている患者で突出痛（一時的にあらわれる強い痛み）が発現した場合には、直ちにオピオイド鎮痛剤の追加投与（レスキュー）で鎮痛を図る（１回の追加量は本剤の切り替え前に使用していたオピオイド鎮痛剤が経口剤又は坐剤の場合は１日量の１／６量を、注射剤の場合は１／１２量を目安とし、この場合速効性のオピオイド鎮痛剤の使用が望ましい）。
７．３．２．　増量：鎮痛効果が得られるまで各患者毎に用量調整を行うこと。鎮痛効果が十分得られない場合は、追加投与（レスキュー）されたオピオイド鎮痛剤の１日投与量及び疼痛程度を考慮し、２．１ｍｇ（１２．５μｇ／ｈｒ）から４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ）への増量の場合を除き、貼付用量の２５～５０％を目安として貼り替え時に増量する。なお、本剤の１回の貼付用量が５０．４ｍｇ（３００μｇ／ｈｒ）を超える場合で鎮痛効果が十分得られない場合は、他の方法を考慮すること。
７．３．３．　減量：連用中における急激な減量は、退薬症候があらわれることがあるので行わないこと（副作用等により減量する場合は、十分に観察を行いながら慎重に減量すること）。
７．４．　投与の中止
７．４．１．　本剤の投与を必要としなくなった場合には、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。
７．４．２．　本剤の投与を中止し、他のオピオイド鎮痛剤に変更する場合は、本剤剥離後の血中フェンタニル濃度が５０％に減少するのに１７時間以上かかることから、他のオピオイド鎮痛剤の投与は低用量から開始し、患者の状態を観察しながら適切な鎮痛効果が得られるまで漸増すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤を中等度から高度のがん疼痛以外の管理に使用しないこと。
８．２．　本剤の使用開始にあたっては、主な副作用、具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者等に対して十分に説明し、理解を得た上で使用を開始すること。特に呼吸抑制、意識障害等の症状がみられた場合には速やかに主治医に連絡するよう指導すること。また、本剤使用中に本剤が他者に付着しないよう患者等に指導すること〔１４．１．３、１４．１．６、１４．２．１－１４．２．９、１４．３．１－１４．３．３参照〕。
８．３．　重篤な呼吸抑制が認められた場合には、本剤を剥離し、呼吸管理を行う（呼吸抑制に対しては麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効であるが、麻薬拮抗剤の作用持続時間は本剤より短いので、観察を十分に行い麻薬拮抗剤の繰り返し投与を考慮すること）〔１１．１．２参照〕。
８．４．　他のオピオイド鎮痛剤から本剤への切り替え直後に、悪心、嘔吐、傾眠、浮動性めまい等の副作用が多く認められることがあるため、切り替え時には観察を十分に行い、慎重に投与すること（なお、これらの副作用は経時的に減少する傾向がみられる）。
８．５．　他のオピオイド鎮痛剤から本剤に切り替えた場合には、患者によっては、あくび、悪心、嘔吐、下痢、不安、振戦、悪寒等の退薬症候があらわれることがあるので、患者の状態を観察しながら必要に応じ適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．６．　本剤を増量する場合には、副作用に十分注意すること。
８．７．　連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分行うこと〔９．１．６、１１．１．１参照〕。
８．８．　連用中における投与量の急激な減量は、退薬症候があらわれることがあるので行わないこと〔１１．１．１参照〕。
８．９．　重篤な副作用が発現した患者については、本剤剥離後のフェンタニルの血中動態を考慮し、本剤剥離から最低でも２４時間観察を継続すること。
８．１０．　本剤貼付中に発熱又は激しい運動により体温が上昇した場合、本剤貼付部位の温度が上昇しフェンタニル吸収量が増加するため、過量投与になり、死に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。また、本剤貼付後、貼付部位が電気パッド、電気毛布、加温ウォーターベッド、赤外線灯、集中的な日光浴、サウナ、湯たんぽ等の熱源に接しないようにすること。本剤を貼付中に入浴する場合は、熱い温度での入浴は避けさせるようにすること〔１．警告の項、９．１．５参照〕。
８．１１．　眠気、めまいが起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
９．１．１．　慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者：呼吸抑制を増強するおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．２．　喘息患者：気管支収縮を起こすおそれがある。
９．１．３．　徐脈性不整脈のある患者：徐脈を助長させるおそれがある。
９．１．４．　頭蓋内圧亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳器質的障害のある患者：呼吸抑制を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．５．　４０℃以上の発熱が認められる患者：本剤からのフェンタニル放出量の増加により、薬理作用が増強するおそれがある〔１．警告の項、８．１０参照〕。
９．１．６．　薬物依存の既往歴のある患者：依存性を生じやすい〔８．７、１１．１．１参照〕。
代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある（なお、腎機能障害患者を対象として有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）。
肝機能障害患者：代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある〔１６．１．５参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ナルメフェン塩酸塩水和物＜セリンクロ＞〔２．２参照〕［離脱症状を起こすおそれがあり、また、鎮痛作用が減弱するおそれがあるので、ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中又は投与中止後１週間以内の患者には投与しないこと（μオピオイド受容体への競合的阻害による）］。
１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、バルビツール酸系薬剤等）、全身麻酔剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、三環系抗うつ剤、骨格筋弛緩剤、鎮静性抗ヒスタミン剤、アルコール、オピオイド系薬剤［呼吸抑制、低血圧、めまい、口渇及び顕著な鎮静又は昏睡が起こることがあるので、減量するなど慎重に投与すること（相加的に中枢神経抑制作用が増強する）］。
２）．　セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、発汗、頻脈、振戦、ミオクローヌス等）があらわれるおそれがある（相加的にセロトニン作用が増強するおそれがある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、アミオダロン、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、フルボキサミン等）［本剤のＡＵＣの増加・血中半減期の延長が認められたとの報告があり、呼吸抑制等の副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること（肝ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン等）［本剤の血中濃度が低下し治療効果が減弱するおそれがあるので、必要に応じて本剤の用量調整を行うこと（併用薬剤中止後本剤の血中濃度が上昇し重篤な呼吸抑制等の副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること）（肝ＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　依存性（０．１％）：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。連用中に投与量の急激な減量ないし中止により退薬症候があらわれることがある。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性がある〔８．５、８．７、８．８、９．１．６、９．５妊婦の項参照〕。
１１．１．２．　呼吸抑制（０．６％）：無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則呼吸、換気低下等があらわれることがある（なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効である）〔８．３、９．１．１、９．１．４参照〕。
１１．１．３．　意識障害（０．１３％）：意識レベル低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。
１１．１．４．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　痙攣（頻度不明）：間代性痙攣、大発作型痙攣等の痙攣があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１％未満）動悸、高血圧、頻脈、低血圧、（頻度不明）徐脈、チアノーゼ。
２）．　精神神経系：（１％以上）傾眠、めまい、（１％未満）不眠、不穏、せん妄、いらいら感、不安、うつ病、幻覚、健忘、錯乱、頭痛、味覚異常、振戦、激越、多幸症、記憶障害、回転性めまい、（頻度不明）錯感覚、感覚鈍麻、無感情、注意力障害、錐体外路障害。
３）．　皮膚：（１％未満）貼付部位反応（貼付部位そう痒感、貼付部位紅斑、貼付部位発疹、貼付部位湿疹、貼付部位皮膚炎）、皮膚そう痒、紅斑、湿疹、皮膚炎（接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を含む）、発疹、（頻度不明）貼付部位小水疱、汗疹。
４）．　消化器：（１％以上）嘔気、便秘、嘔吐、（１％未満）下痢、腹痛、イレウス、口渇、口内炎、（頻度不明）胃部不快感、消化不良、痔核。
５）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常。
６）．　泌尿器：（１％未満）排尿困難、尿閉。
７）．　眼障害：（１％未満）霧視、（頻度不明）縮瞳、結膜炎、複視。
８）．　感染症：（１％未満）膀胱炎、鼻咽頭炎、（頻度不明）帯状疱疹。
９）．　臨床検査：（１％以上）血中ＡＬＰ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（１％未満）血中尿素窒素上昇、ＬＤＨ増加、白血球数増加、γ－ＧＴＰ増加、血小板数減少、総蛋白減少、体重減少、血中ビリルビン増加、血中カリウム減少、（頻度不明）蛋白尿、尿糖陽性、白血球数減少。
１０）．　その他：（１％未満）倦怠感、食欲減退、薬剤離脱症候群、発熱、貧血、末梢性浮腫、筋痙縮、異常感、発汗、無力症、しゃっくり、筋骨格痛、（頻度不明）性機能不全、勃起不全、疲労、インフルエンザ様疾患、冷感、体温変動感、体熱感、白血球増加症、耳鳴、背部痛、四肢痛、不正子宮出血、胸部不快感、胸痛、悪寒。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること（フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長がみられ、若年者に比べ感受性が高いことが示唆されている）〔１６．１．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中の本剤投与により、新生児に退薬症候がみられることがあり、動物実験（ラット静脈内投与試験）で胎仔死亡が報告されている〔１１．１．１、１６．３．２参照〕。
授乳を避けさせること（ヒトで母乳中へ移行することが報告されている）〔１６．３．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　オピオイド鎮痛剤が投与されていた患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
１４．１．２．　包装袋を開封せず交付すること。
１４．１．３．　本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な使用方法、使用
時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって指導すること〔８．２、１４．１．６、１４．２．１－１４．２．９、１４．３．１－１４．３．３参照〕。
１４．１．４．　患者等に対して、本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを指導すること。
１４．１．５．　患者等に対して、本剤を他人へ譲渡してはならないことを指導すること。
１４．１．６．　本剤を子供の手の届かない、高温にならない所に保管すること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．　薬剤貼付時の注意１４．２．１．　体毛のない部位に貼付することが望ましいが、体毛のある部位に貼付する場合は、創傷しないようにハサミを用いて除毛する（本剤の吸収に影響を及ぼすため、カミソリや除毛剤等は使用しない）〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．２．　貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付する（清潔にする場合には、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しない）。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．３．　皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．４．　活動性皮膚疾患、創傷面等がみられる部位及び放射線照射部位は避けて貼付すること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．５．　本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．６．　包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出す（手で破ることが困難な場合は、ハサミ等で包装袋の端に切り込みを入れ、そこから手で破り本剤を取り出す）〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．７．　本剤をハサミ等で切って使用しないこと。また、傷ついた本剤は使用しないこと〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．８．　本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．２．９．　貼付後、約３０秒間手のひらでしっかり押え、本剤の縁の部分が皮膚面に完全に接着するようにすること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．３．　薬剤貼付期間中の注意１４．３．１．　本剤が他者に付着しないよう注意する（本剤の他者への付着に気付いたときは、直ちに剥離し、付着部位を水で洗い流し、異常が認められた場合には受診する）、海外において、オピオイド貼付剤を使用している患者と他者（特に小児）が同じ寝具で就寝するなど身体が接触した際に、誤って他者に付着し有害事象が発現したとの報告がある〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．３．２．　本剤が皮膚から一部剥離した場合は、再度手で押しつけて剥離部を固定するが、粘着力が弱くなった場合は本剤を剥離し、直ちに同用量の新たな本剤に貼り替えて３日間貼付すること〔８．２、１４．１．３参照〕。
１４．３．３．　使用済み製剤は粘着面を内側にして貼り合わせた後、安全に処分すること。未使用製剤は病院又は薬局に返却すること〔８．２、１４．１．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人にフェンタニル３日用テープ１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）１枚あるいは２．１ｍｇ（１２．５μｇ／ｈｒ）８枚をクロスオーバー法にて７２時間単回貼付した。血清中フェンタニル濃度はいずれも類似した推移を示した。［７．２参照］
１６．１．２　反復投与
健康成人にフェンタニル３日用テープ１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）を反復貼付（１回７２時間×４回、合計２８８時間）したときの４回目貼付時におけるフェンタニルの曝露量は、１回目貼付時と同程度であり、フェンタニルの血中動態は反復貼付においても大きく変化しなかった（外国人データ）。［７．２参照］
１６．１．３　用量と血中濃度との関係
健康成人にフェンタニル３日用テープ４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ）、８．４ｍｇ（５０μｇ／ｈｒ）、１２．６ｍｇ（７５μｇ／ｈｒ）及び１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）を単回貼付したときのＣｍａｘと貼付用量は、正の相関を示した（外国人データ）。［７．２参照］
なお、日本人がん疼痛患者にフェンタニル３日用テープ２．１ｍｇ（１２．５μｇ／ｈｒ）を初回貼付用量とし、以後用量調整（最高８．４ｍｇ（５０μｇ／ｈｒ））したときの血清中フェンタニル濃度は、用量依存的に増加した。
１６．１．４　高齢者における血中動態
健康な高齢者（６５～８１歳）にフェンタニル３日用テープ１６．８ｍｇ（１００μｇ／ｈｒ）１枚を７２時間単回貼付したとき、健康成人（１８～３３歳）に比して、貼付期間（７２時間）にわたって血清中フェンタニル濃度は若干低く推移し、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０→１２０）についても低値を示した。ｔ１／２の約１０時間の延長が認められた（外国人データ）。［９．８参照］
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１６．１．５　肝障害患者における血中動態
肝硬変合併術後疼痛患者（３９～６６歳）にフェンタニル３日用テープ（旧製剤）５ｍｇ（５０μｇ／ｈｒ）１枚を７２時間単回貼付したとき、対照群（３０～６５歳）に比して、Ｃｍａｘは１．３５倍、ＡＵＣ（０→１４４）は１．７３倍高く、Ｔｍａｘ及びｔ１／２にほとんど相違は認められなかった（外国人データ、フェンタニル３日用テープ（旧製剤）におけるデータ）。［９．３参照］
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１６．１．６　血中動態に対する温度の影響
健康成人にフェンタニル３日用テープ４．２ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ）を３６時間単回貼付したときの薬物動態に及ぼす皮膚温の影響を検討した。フェンタニル３日用テープ貼付後０～１０時間に電気パッドにて皮膚を加温したとき、フェンタニルのＡＵＣ（０→１０）は非加温群と比べて約２倍増加したが、貼付後２６～３６時間に加温したときのＡＵＣ（２６→３６）への影響は小さかった（外国人データ）。
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１６．１．７　生物学的同等性試験
フェンタニル３日用テープ２．１ｍｇ「トーワ」とデュロテップＭＴパッチ２．１ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１枚（フェンタニルとして２．１ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経皮投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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血清中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　組織への分布
ラットに３Ｈ‐フェンタニルを皮下投与したとき、膀胱内尿及び小腸（十二指腸）内容物に高い放射能が認められた。肺、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、鼻粘膜、生殖器及び骨髄など多くの組織に放射能が認められた（ラット）。
１６．３．２　胎児移行性
妊娠ラットに３Ｈ‐フェンタニルを皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は母動物の血液中放射能濃度の約１．５～２倍高く推移した（ラット）。［９．５参照］
１６．３．３　乳汁移行性
分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認された（外国人データ）。［９．６参照］
１６．３．４　血漿蛋白結合率
８４．４％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法、１０ｎｇ／ｍＬ）
１６．４　代謝
フェンタニルは肝臓で主に代謝され、その主代謝物の一つはピペリジン環の酸化的Ｎ‐脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝にはＣＹＰ３Ａ４が関与していることが報告されている。（ラット、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に３Ｈ‐フェンタニルを静脈内投与したとき、７２時間までに投与量の７６±３％が尿中に排泄され、そのほとんどが代謝物であり、未変化体は投与量の６．４±１．２％であった。糞中には投与量の１．２±０．３％が未変化体として、７．８±１．０％が代謝物として排泄された（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈がん疼痛〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験
日本人がん疼痛患者でオピオイド鎮痛剤（経口モルヒネ換算量として４５ｍｇ／日未満のモルヒネ製剤、３０ｍｇ／日未満のオキシコドン経口剤又は０．３ｍｇ／日未満のフェンタニル注射剤）を投与されている患者（目標症例数：８５例）を対象に、フェンタニル３日用テープの初回貼付用量（２．１ｍｇ（１２．５μｇ／ｈｒ））へ切り替え、１～３回（３～９日間）貼付したところ、主要評価項目である治療期終了（中止）日の患者による総合評価において「満足・不満のどちらでもない」以上と評価した患者の割合は８９．４％（７６／８５例）であった。
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副作用発現率は、６０．５％（５２／８６例）であった。主な副作用は傾眠（２３．３％）、嘔気（１９．８％）、便秘（１４．０％）、嘔吐（１０．５％）等であった。
１７．１．２　国内第Ｉ相／第ＩＩ相臨床試験
モルヒネ製剤からフェンタニル３日用テープ（旧製剤）へ切り替えたがん疼痛患者１７４例に対する臨床成績は次のとおりである。
第Ｉ相／前期第ＩＩ相臨床試験では、フェンタニル３日用テープ（旧製剤）を１～３回（３～９日間）貼付した。後期第ＩＩ相臨床試験では、フェンタニル３日用テープ（旧製剤）の３回（９日間）貼付による「切り替え貼付試験」に引き続き、継続貼付の希望があった患者を対象として最大２０回（６０日間）貼付による「継続貼付試験」を実施した（フェンタニル３日用テープ（旧製剤）におけるデータ）。
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切り替え貼付試験においては、モルヒネ製剤の使用量に応じてフェンタニル３日用テープ（旧製剤）の初回貼付用量が選択されたが、３回目貼付日までに４３．２％（６３／１４６例）の患者で増量が行われた。また、フェンタニル３日用テープ（旧製剤）貼付中にモルヒネ製剤の追加投与（レスキュー）が行われた患者は、１回目貼付日では８１．９％（１３１／１６０例）、２回目貼付日では５６．４％（８４／１４９例）、３回目貼付日では５５．８％（７７／１３８例）であった。
副作用発現率は、７５．７％（１３４／１７７例）であった。主な副作用は傾眠・眠気（６１．０％）、便秘（５２．５％）、嘔気（４１．８％）、嘔吐（２７．１％）等であった。

１８．１　作用機序
受容体結合試験の結果、フェンタニルはヒト・クローン化μ（ミュー）オピオイド受容体に対してＫｉ＝１．０２ｎｍｏｌ／Ｌ、δ（デルタ）オピオイド受容体に対してＫｉ＝１５３０ｎｍｏｌ／Ｌ及びκ（カッパ）オピオイド受容体に対してＫｉ＝１０８０ｎｍｏｌ／Ｌの親和性を示した。また、モルモット全脳膜組織を用いた検討では、フェンタニルはμオピオイド受容体に対してＫｉ＝２．１１ｎｍｏｌ／Ｌ、δオピオイド受容体に対してＫｉ＝１０９ｎｍｏｌ／Ｌ及びκオピオイド受容体に対してＫｉ＝３０８ｎｍｏｌ／Ｌの親和性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
これらの結果から、フェンタニルはμオピオイド受容体に対して選択的に高い親和性を示した。したがって、フェンタニルはμオピオイド受容体を介してアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すものと考えられている。
１８．２　鎮痛作用
１８．２．１　機械的侵害刺激法の一つであるマウス尾根部のピンチによる発痛に対して、フェンタニル（皮下投与）は鎮痛作用を示し、ＥＤ５０は０．０７ｍｇ／ｋｇであった。モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与）のＥＤ５０は９ｍｇ／ｋｇであった。
１８．２．２　化学的侵害刺激法の一つであるラットのブラジキニン発痛法において、フェンタニルは皮下投与１５分後に最大作用を示し、そのＥＤ５０は０．０１０ｍｇ／ｋｇであった。フェンタニルの鎮痛活性は、モルヒネ硫酸塩水和物（皮下投与後３０～６０分にＥＤ５０が２～３ｍｇ／ｋｇ）に比べて、約２００倍強い効力比を示した。
１８．２．３　電気的侵害刺激法のウサギ歯髄刺激誘発脳波覚醒反応試験において、フェンタニル３日用テープ（旧製剤）（２．５ｍｇ（２５μｇ／ｈｒ））は１回の貼付で３～７２時間まで持続的な鎮痛作用を示した。
１８．２．４　神経障害性疼痛モデルの一つであるスナネズミの絞扼性神経損傷モデルにおいて、フェンタニルは０．０４ｍｇ／ｋｇ以上の皮下投与で冷的アロディニアを有意に抑制した。

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