マラロン小児用配合錠

禁忌

２．１．　〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　〈予防〉重度腎障害のある患者〔９．２．２、１６．６．３参照〕。

効能・効果

マラリア。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈治療〉本剤はヒプノゾイト（マラリア原虫の休眠体）には効果がない。
５．２．　〈治療〉意識障害や臓器不全を伴う重症マラリア患者においては、本剤の効果が十分に得られない可能性があるため、他の治療を考慮すること。
５．３．　〈治療〉三日熱マラリアに対しアトバコン及びプログアニルを単独投与したとき、再発がしばしば報告されているため、三日熱マラリア又は卵形マラリアに曝露された旅行者及びこれらの原虫によるマラリア発症者の治療に用いる場合には、再発に注意し、マラリア原虫の休眠体に対する活性を示す薬剤による治療を考慮すること。
５．４．　〈治療〉下痢又は嘔吐が認められている急性マラリアの患者では、代替治療を検討すべきであるが、本剤を用いる場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること〔７．３参照〕。
５．５．　〈予防〉渡航先のマラリア汚染状況も踏まえて、本剤の必要性を慎重に検討すること〔８．４参照〕。

用法・用量

治療：
成人
通常、１日１回アトバコン／プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ／４００ｍｇを３日間、食後に経口投与する。
小児
通常、体重に応じアトバコン／プログアニル塩酸塩として次記の投与量を１日１回３日間、食後に経口投与する。
５～８ｋｇ：１２５ｍｇ／５０ｍｇ。
９～１０ｋｇ：１８７．５ｍｇ／７５ｍｇ。
１１～２０ｋｇ：２５０ｍｇ／１００ｍｇ。
２１～３０ｋｇ：５００ｍｇ／２００ｍｇ。
３１～４０ｋｇ：７５０ｍｇ／３００ｍｇ。
＞４０ｋｇ：１０００ｍｇ／４００ｍｇ。
予防：
成人
通常、１日１回アトバコン／プログアニル塩酸塩として２５０ｍｇ／１００ｍｇを、マラリア流行地域到着２４～４８時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後７日間、毎日食後に経口投与する。
小児
通常、体重に応じアトバコン／プログアニル塩酸塩として次記の投与量を１日１回、マラリア流行地域到着２４～４８時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後７日間、毎日食後に経口投与する。
１１～２０ｋｇ：６２．５ｍｇ／２５ｍｇ。
２１～３０ｋｇ：１２５ｍｇ／５０ｍｇ。
３１～４０ｋｇ：１８７．５ｍｇ／７５ｍｇ。
＞４０ｋｇ：２５０ｍｇ／１００ｍｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　投与量に応じて錠数が最も少なくなる製剤を選択すること。
７．２．　本剤の配合成分であるアトバコンは絶食下では吸収量が低下するため、食後又は乳飲料とともに１日１回毎日定められた時刻に投与させること〔１６．２．１参照〕。
７．３．　下痢又は嘔吐を来している患者ではアトバコンの吸収が低下する可能性があるため、本剤の投与後１時間以内に嘔吐した場合には、再投与させること〔５．４参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤の使用に際しては、マラリアに関して十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。
８．２．　〈効能共通〉本剤の投与後にマラリア再燃した場合、又は予防的化学療法失敗した場合には、マラリアの赤血球期に有効な別の薬剤の投与を考慮すること。
８．３．　〈効能共通〉重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞があらわれることがあるので、必要に応じ肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．４．　〈予防〉マラリア流行地域への渡航者が本剤を予防に使用する際には、予防の基本はマラリア媒介蚊による刺咬を防ぐことであるため、他の予防手段（防虫スプレー、蚊帳の使用など）も必要であることを説明し、注意を促すこと〔５．５参照〕。
９．２．１．　〈治療〉重度腎障害のある患者：他剤の投与を考慮するなど投与の可否を慎重に判断し、治療による有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用
が発現する危険性が高い）〔１６．６．３参照〕。
９．２．２．　〈予防〉重度腎障害のある患者：投与しないこと（本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用が発現する危険性が高い）〔２．２、１６．６．３参照〕。
９．２．３．　〈効能共通〉腎障害＜重度腎障害を除く＞のある患者：本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇する可能性がある。
出産可能年齢の女性は、本剤投与中も神経管欠損の予防のために葉酸サプリメントを継続して良い。本剤の配合成分であるプログアニルは、マラリア原虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害することにより効果を発現する。葉酸サプリメントにより本剤の効果が減弱することを示すデータはない。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）［プログアニルはこれらの薬剤の抗凝固作用を増強する可能性があるので、これらの薬剤を継続している患者においてマラリアの予防及び治療に対し本剤を開始又は中止する場合には、注意すること（機序は不明である）］。
２）．　リファンピシン〔１６．７．２参照〕［リファンピシンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約５３％低下しｔ１／２は約３３時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。
３）．　リファブチン〔１６．７．３参照〕［リファブチンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約３４％低下しｔ１／２は約１４時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。
４）．　テトラサイクリン塩酸塩〔１６．７．６参照〕［テトラサイクリンの併用でアトバコンの血漿中濃度は約４０％低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。
５）．　メトクロプラミド〔１６．７．６参照〕［メトクロプラミドの併用でアトバコンの血漿中濃度は約５８％低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること（機序は不明である）］。
６）．　ジドブジン〔１６．７．５参照〕［アトバコンとの併用によりジドブジンのみかけの経口クリアランスは約２５％低下しＡＵＣは約３３％増加した（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．２．　重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞（いずれも頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．３．　アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．４．　汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（頻度不明）貧血。
２）．　過敏症：（頻度不明）血管性浮腫、血管炎。
３）．　精神神経系：（頻度不明）幻覚、頭痛、不眠症、浮動性めまい。
４）．　消化器：（頻度不明）腹痛、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、胃障害、口腔内潰瘍形成。
５）．　皮膚：（頻度不明）発疹、脱毛、蕁麻疹。
６）．　その他：（頻度不明）低ナトリウム血症、食欲不振、アミラーゼ上昇、肝酵素上昇、発熱、咳嗽。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、肝・腎機能等の生理機能が低下している、本剤の薬物動態試験において、高齢者の全身曝露量増加した）〔１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
９．５．１．　アトバコン：ラットに投与したところ、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度の約６．５倍の曝露量において生殖発生毒性はみられなかったが、ウサギでは、ヒトでの血漿中濃度の約１．４倍の曝露量において母動物毒性（母動物体重低値及び母動物摂餌量低値）に関連すると考えられる流産及び軽度な胎仔体長低値・胎仔体重低値がみられ、また、ラット及びウサギでは単回経口投与により胎盤を通過して胎仔に分布することが報告されている。
９．５．２．　プログアニル：ラット及びウサギの胚・胎仔発生に関する試験では、最高用量のそれぞれ２０及び４０ｍｇ／ｋｇ／日（ヒト全身曝露量の約１／２５及び１倍に相当）の投与によっても悪影響は認められなかった。ラットの出生前・後の発生及び母体機能に関する試験では、最高１６ｍｇ／ｋｇ／日（ヒト全身曝露量の約１／５０に相当）の投与により悪影響は認められなかった。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
９．６．１．　アトバコン：動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。
９．６．２．　プログアニル：わずかにヒト乳汁中に移行することが報告されている。

小児等

低出生体重児、新生児又は体重５ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　アトバコン及びプログアニル塩酸塩のイヌにおける６ヵ月間併用投与試験において、プログアニル塩酸塩投与群に心臓＜右心房＞線維性血管組織増殖及び間質性肺炎増悪がみられた。
１５．２．２．　アトバコンのマウスのがん原性試験において、種特異的と考えられる肝薬物代謝酵素の誘導に関連した肝臓腫瘍増加がみられた。
１５．２．３．　プログアニルの活性代謝物であるｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ（ＤＨＦＲ阻害作用を有す）は細菌を用いた復帰突然変異試験で陰性であったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験陽性及びマウスを用いた小核試験陽性を示した。しかしながら、ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌによるこれらの影響は、フォリン酸の添加によって著しく消失又は減弱した。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）健康成人１０例を対象に本剤４錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ・４００ｍｇ）を食後に単回経口投与した時の血漿中アトバコン、プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ濃度推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１に示す。
図１　健康成人に本剤４錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ・４００ｍｇ）を食後に単回経口投与した時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、１０例）
アトバコン

図１　健康成人に本剤４錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ・４００ｍｇ）を食後に単回経口投与した時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、１０例）
プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ

表１　健康成人に本剤４錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ・４００ｍｇ）を食後に単回経口投与した時の血漿中の薬物動態パラメータ
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（２）健康成人５例にアトバコン錠２５～４５０ｍｇをそれぞれ絶食下に単回経口投与した時の血漿中アトバコンのＣｍａｘ及びＡＵＣは投与量増加に比例して増加したが、７５０ｍｇでは投与量増加の割合を下回って増加した（外国人データ）。
（３）健康成人９例にプログアニル塩酸塩２００ｍｇを単回経口投与した時の血漿中プログアニルのｔｍａｘは２～４時間であり、吸収は速やかであった（外国人データ）。
（４）健康成人３例にプログアニル塩酸塩５０～５００ｍｇを単回経口投与した時の曝露量は投与量の範囲で比例性を示した（外国人データ）。
（５）アトバコン及びプログアニルを併用投与した際のアトバコン、プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌの薬物動態は単独投与と比べて明らかな変化はみられていない。
１６．１．２　生物学的同等性
健康成人４３例に、マラロン配合錠２錠及びマラロン小児用配合錠８錠をそれぞれ食後に単回経口投与した結果を表２に示す（外国人データ）。
表２　健康成人にマラロン配合錠及びマラロン小児用配合錠を食後に単回経口投与した時のＰＫパラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
（１）健康成人１６例にアトバコン内用懸濁液７５０ｍｇを単回経口投与した時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は摂食で約２．５～３．５倍に増加した（表３）。また、血漿中アトバコンのｔ１／２は約６９～７５時間であった（外国人データ）。［７．２参照］
表３　健康成人男性にアトバコン内用懸濁液７５０ｍｇを絶食下及び食後に単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
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（２）プログアニルの吸収に食事の影響はないと考えられた（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
ＨＩＶ患者９例にアトバコン錠７５０ｍｇを食後に単回経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは２３±１１％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
ＨＩＶ患者９例にアトバコンの約３７ｍｇを単回静脈内投与した時の分布容積は０．６２±０．１９Ｌ／ｋｇであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
（１）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、アトバコンのヒト血漿蛋白結合率は９９％超であり、約１～９０μｇ／ｍＬの範囲で一定であった。
（２）プログアニルのヒト血漿蛋白結合率は７５％である。
（３）ヒト血漿において、アトバコン及びプログアニルはそれぞれの結合に影響を及ぼさなかった。
１６．３．３　血球移行
健康成人９例にプログアニル塩酸塩２００ｍｇを単回経口投与した時、プログアニルは血球と結合し、血液中濃度は血漿中濃度の約５倍となった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、プログアニルは肝臓でｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌに代謝され、代謝には主にＣＹＰ２Ｃ１９が関与する。
１６．４．２　遺伝子多型
（１）健康成人でのＣＹＰ２Ｃ１９のｐｏｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（４例）に本剤１錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として２５０ｍｇ・１００ｍｇ）を１日１回１３日間経口投与した時の血漿中ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ濃度はｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（９例）よりも低く、プログアニル濃度はわずかに高かった（外国人データ）。
（２）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、プログアニル代謝の遺伝子多型はプログアニルとアトバコンの併用投与による抗マラリア効果に影響を及ぼさないことが確認されている。
１６．５　排泄
１６．５．１　ＨＩＶ患者９例にアトバコンの約３７ｍｇを単回静脈内投与した時のＣＬは１０．４±５．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔ１／２は６２．５±３５．３時間であった（外国人データ）。
１６．５．２　健康成人４例に［１４Ｃ］標識体７５０ｍｇを単回経口投与した試験において、ほとんどの被験者で投与２１日間以内に投与量の９４％以上が糞中に未変化体として排泄されており、尿中にはほとんど排泄されなかった（０．６％未満）（外国人データ）。
１６．５．３　健康成人６例にプログアニル塩酸塩２００ｍｇを１日１回７日間経口投与した時、最終投与後２４時間までにプログアニルは投与量の２４．４±７．５％、ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌは１１．２±４．２％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　小児
（１）急性熱帯熱マラリアの小児患者（５～１２歳）９例を対象にアトバコン（約１７ｍｇ／ｋｇ）及びプログアニル塩酸塩（約７ｍｇ／ｋｇ）注）を食後に１日１回３日間併用投与した時の血漿中には、アトバコン、プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌが検出された（表４）（外国人データ）。
表４　急性熱帯熱マラリアの小児患者（５～１２歳）にアトバコン（約１７ｍｇ／ｋｇ）及びプログアニル塩酸塩（約７ｍｇ／ｋｇ）を食後に１日１回３日間併用投与した時の薬物動態パラメータ
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（２）熱帯熱マラリアの高流行地域に在住する小児にアトバコンとプログアニル塩酸塩を含有する錠剤を６又は１２週経口投与した時の血漿中にも、アトバコン、プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌが検出された（表５）（外国人データ）。
表５　熱帯熱マラリアの高流行地域に在住する小児にアトバコンとプログアニル塩酸塩を含有する錠剤を６又は１２週間経口投与した時の血漿中濃度
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（３）急性熱帯熱マラリアの治療又は熱帯熱マラリアの予防における成人及び小児の血漿中アトバコン及びプログアニルの母集団薬物動態解析の結果から、体重がアトバコン及びプログアニルの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）に大きく影響を及ぼした。アトバコンのＣＬ／Ｆに対しては体重、人種、性別及びテトラサイクリンとの併用、アトバコンの分布容積（Ｖ／Ｆ）に対しては体重、プログアニルのＣＬ／Ｆに対しては体重及び人種、プログアニルのＶ／Ｆに対しては体重及び年齢（１５歳超及び１５歳以下）が、それぞれ共変量として選択された（外国人データ）。
表６　成人及び小児の用法及び用量に従いアトバコン・プログアニル塩酸塩を投与した時の予測ＰＫパラメータ
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１６．６．２　高齢者
健康高齢者（６５～７９歳）１３例及び健康若年者（３０～４５歳）１３例を対象に本剤２錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として５００ｍｇ・２００ｍｇ）注）をそれぞれ食後に単回経口投与した際に高齢者での血漿中アトバコンのＡＵＣ０－∞は若年者と比べて約２９％高く、ｔ１／２は約１．８倍となった。高齢者での血漿中プログアニルのＡＵＣ０－∞は若年者と比べ約２３％、Ｃｍａｘは若年者と比べ約３１％増加し、血漿中ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ約８３及び１３６％増加した（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．３　腎機能低下者
重度の腎機能低下者（ＣＬｃｒ：＜３０ｍＬ／分）１３例及び健康成人１３例を対象に本剤２錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として５００ｍｇ・２００ｍｇ）注）をそれぞれ食後に単回経口投与した際に、腎機能低下者では健康成人と比べてアトバコンの曝露量は有意に低下した。また、重度の腎機能低下者での血漿中プログアニル及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌのＡＵＣ０－∞は有意に増加し、ｔ１／２も延長した（外国人データ）。［２．２、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．４　肝機能低下者
軽度（Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ分類：５～６）～中等度（Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ分類：７～９）の肝機能低下者１３例及び健康成人１３例を対象に本剤２錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩として５００ｍｇ・２００ｍｇ）注）をそれぞれ食後に単回経口投与した時の血漿中アトバコンの曝露量に明らかな変化は認められなかった。また、肝機能低下者での血漿中プログアニルのＡＵＣ０－∞は健康成人に比べて約８５％増加したが、Ｃｍａｘ及びｔ１／２に明らかな変化は認められなかった。なお、重度の肝機能低下者のデータは得られていない（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フェニトイン
健康成人１２例にアトバコン懸濁液１０００ｍｇをフェニトイン６００ｍｇと単回併用投与した時のフェニトインの薬物動態にアトバコンは影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．７．２　リファンピシン
ＨＩＶ患者１３例にアトバコン懸濁液７５０ｍｇを１２時間ごと、リファンピシン６００ｍｇを２４時間ごとに併用経口投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは併用で約５３％低下し、ｔ１／２は約３３時間短縮した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　リファブチン
健康成人２４例にアトバコン懸濁液７５０ｍｇを１日２回及びリファブチン３００ｍｇを食後に１日１回１４日間併用経口投与した時の血漿中アトバコンのＡＵＣｓｓは併用で約３４％低下し、ｔ１／２は約１４時間短縮した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　スルファメトキサゾール・トリメトプリム
軽度～中等度のニューモシスチス肺炎を発症したＡＩＤＳ患者１９例にアトバコン懸濁液１０００ｍｇを１日１回、スルファメトキサゾール・トリメトプリム（１６００ｍｇ・３２０ｍｇ）を１日３回併用投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは単独群では１０．７±５．９μｇ／ｍＬ、併用群では１０．６±７．７μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．７．５　ジドブジン
ＨＩＶ患者１４例にアトバコン錠７５０ｍｇを１２時間ごと、ジドブジン２００ｍｇを８時間ごとに併用投与した時のアトバコンのＣｍａｘ，ｓｓ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ及びＣａｖｇ，ｓｓはいずれも併用による影響はみられなかった。一方、ジドブジンのみかけの経口クリアランスは併用により約２５％低下し、ＡＵＣは約３３％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　テトラサイクリン及びメトクロプラミド
血漿中アトバコン濃度はテトラサイクリンの併用で約４０％低下した。また、血漿中アトバコンのＣｓｓは、メトクロプラミドの併用で約５８％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　その他の薬剤（血漿蛋白結合率が高く治療域の狭い薬剤）
アトバコンは、高い血漿蛋白結合率（９９％超）を示すことから、血漿蛋白結合率が高く治療域の狭い他の薬剤と併用する場合には慎重に行うこと。なお、アトバコンはキニーネ、フェニトイン、ワルファリン、スルファメトキサゾール、インドメタシン、ジアゼパムのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合に影響を及ぼさないことから、蛋白結合の結合置換により著しい薬物相互作用が発現する可能性は低いと考えられる。
注）本剤を治療に用いる場合の承認用量は、成人には１日１回アトバコン・プログアニル塩酸塩として１０００ｍｇ・４００ｍｇである。本剤を予防に用いる場合の承認用量は、成人には１日１回アトバコン・プログアニル塩酸塩として２５０ｍｇ・１００ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈治療〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験
ザンビアにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表１）。
表１　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、７８．０％（６４／８２例）であった。主な副作用は、頭痛２８．０％（２３／８２例）、腹痛２８．０％（２３／８２例）、無力症２４．４％（２０／８２例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
タイにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表２）。
表２　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、２．２％（２／９１例）であった。その内訳は、脾腫、悪心、肝腫大各１．１％（１／９１例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
ブラジルにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表３）。
表３　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、６５．５％（５７／８７例）であった。主な副作用は、腹痛２９．９％（２６／８７例）、頭痛２１．８％（１９／８７例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験
ガボンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表４）。
表４　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、５６．６％（４３／７６例）であった。主な副作用は、悪心２８．９％（２２／７６例）、嘔吐２６．３％（２０／７６例）、腹痛２１．１％（１６／７６例）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験
フランスにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表５）。
表５　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、６０．０％（１５／２５例）であった。主な副作用は、嘔吐４４．０％（１１／２５例）、悪心１６．０％（４／２５例）、下痢１２．０％（３／２５例）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験
フィリピンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者（１２歳以上の小児を含む）を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表６）。
表６　治療成績（治癒例数）
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アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ投与群における副作用発現頻度は、２３．６％（１３／５５例）であった。その内訳は、腹痛１０．９％（６／５５例）、嘔吐９．１％（５／５５例）、悪心５．５％（３／５５例）、食欲減退５．５％（３／５５例）であった。
１７．１．７　海外第ＩＩＩ相試験
ペルーにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア成人患者（１２歳以上の小児を含む）を対象として、本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）４錠（アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇ）を１日１回３日間投与した結果を次に示す（表７）。
表７　治療成績（治癒例数）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、４５．０％（９／２０例）であった。その内訳は、悪心２０．０％（４／２０例）、嘔吐１５．０％（３／２０例）、腹痛１０．０％（２／２０例）、下痢５．０％（１／２０例）であった。
１７．１．８　海外第ＩＩＩ相試験
タイにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（５～１２歳）を対象として、アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表８）。
表８　治療成績（治癒例数）
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アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ投与群における副作用発現頻度は、１６．１％（５／３１例）であった。主な副作用は、脾腫１２．９％（４／３１例）であった。
１７．１．９　海外第ＩＩＩ相試験
ケニアにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（３～１２歳）を対象として、アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇを１日１回３日間投与した結果を次に示す（表９）。
表９　治療成績（治癒例数）
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アトバコン２０ｍｇ／ｋｇ、プログアニル塩酸塩８ｍｇ／ｋｇ投与群における副作用発現頻度は、２６．２％（２２／８４例）であった。主な副作用は、嘔吐１３．１％（１１／８４例）、そう痒症８．３％（７／８４例）、発疹３．６％（３／８４例）であった。
１７．１．１０　海外第ＩＩＩ相試験
ガボンにて、合併症のない急性熱帯熱マラリア小児患者（体重５ｋｇ以上１１ｋｇ未満）を対象として、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重５ｋｇ以上９ｋｇ未満の小児患者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重９ｋｇ以上１１ｋｇ未満の小児患者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）を１日１回３日間投与した結果を次に示す（表１０）。なお、錠剤は粉砕され、コンデンスミルクと共に投与された。
表１０　治療成績（治癒例数）
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本剤投与群（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇあるいはアトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）における副作用発現頻度は、１１．０％（１１／１００例）であった。主な副作用は、下痢６．０％（６／１００例）、嘔吐２．０％（２／１００例）であった。
１７．１．１１　海外第ＩＩＩ相試験
タイにて、三日熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した。２３例のうち、投与７日後に２１例で原虫の消失が認められたが、投与２８日後までに１３例で再発が確認された。
１７．１．１２　海外第ＩＩＩ相試験
ガボンにて、卵形マラリアあるいは四日熱マラリア成人患者を対象として、アトバコン１０００ｍｇ、プログアニル塩酸塩４００ｍｇを１日１回３日間投与した。治癒率評価対象６例（３例が四日熱マラリア、２例が卵形マラリア、１例が熱帯熱マラリアと卵形マラリアの混合感染）の全例が治癒した。
〈予防〉
１７．１．１３　海外第ＩＩＩ相試験
Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ耐性が知られているマラリア流行地域（ザンビア）の健康成人２７２例を対象とした二重盲検比較試験（本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）１錠を１日１回１０週間投与）における予防効果を次に示す（表１１）。
表１１　予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、１３．２％（１８／１３６例）であった。主な副作用は、頭痛４．４％（６／１３６例）、腹痛３．７％（５／１３６例）、下痢１．５％（２／１３６例）、浮動性めまい１．５％（２／１３６例）、咳嗽１．５％（２／１３６例）であった。
１７．１．１４　海外第ＩＩＩ相試験
ガボンにて、熱帯熱マラリア感染の危険性がある４～１６歳の健康小児２６４例を対象とした二重盲検比較試験（１日１回１２週間投与）における予防効果を次に示す（表１２）。本試験の予防期では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２０ｋｇ超３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３０ｋｇ超４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠投与した。
表１２　予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、４１．６％（５２／１２５例）であった。主な副作用は、腹痛３１．２％（３９／１２５例）、頭痛１３．６％（１７／１２５例）、嘔吐７．２％（９／１２５例）であった。
１７．１．１５　海外第ＩＩＩ相試験
南アフリカにて、マラリアに対して免疫を有しない健康成人１７５例を対象とした非対照非盲検試験（本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）１錠を１日１回１０週間投与）における予防効果を次に示す（表１３）。１名が原虫血症を発症したが、その１名は服薬遵守率が低かった。
表１３　予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、１６．６％（２９／１７５例）であった。主な副作用は、頭痛６．９％（１２／１７５例）、腹痛２．３％（４／１７５例）、咳嗽１．７％（３／１７５例）、皮膚障害１．７％（３／１７５例）であった。
１７．１．１６　海外第ＩＶ相試験
ガボンにて、熱帯熱マラリア感染の危険性がある健康小児３３０例を対象とした二重盲検比較試験（１日１回１２週間投与）における予防効果を次に示す（表１４）。本試験の予防期では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）を投与した。
表１４　予防成功例数、失敗例数及び内訳（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、１％未満（１／１６５例）であり、悪心１例であった。
１７．１．１７　海外第ＩＩＩ相試験
マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない健康小児（３歳以上）及び成人を対象に、本剤とメフロキンとの二重盲検実薬対照比較試験が実施された。９７６例が本剤及びメフロキンの投与を受け、平均投与期間はそれぞれ２８日及び５３日であった。両群とも原虫血症を発症しなかった。有効性評価対象となった９５１例の最小・最大有効率を示す（表１５）。本剤群では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。
表１５　最小・最大有効率（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、３０．２％（１４９／４９３例）であった。主な副作用は、下痢７．５％（３７／４９３例）、異常な夢６．７％（３３／４９３例）、口腔内潰瘍形成５．９％（２９／４９３例）、腹痛５．３％（２６／４９３例）であった。
１７．１．１８　海外第ＩＩＩ相試験
マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない健康小児（１４歳以上）及び成人を対象に、本剤とｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニルとの二重盲検実薬対照比較試験が実施された。１０２２例が本剤及びｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニルの投与を受け、平均投与期間はそれぞれ２６日及び４７日であった。本剤群では１例が原虫血症を発症し、卵形マラリアによるものであった。Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル群では３例が原虫血症を発症した。有効性評価対象となった１０１３例の最小・最大有効率を示す（表１６）。本剤群では、本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。
表１６　最小・最大有効率（ＩＴＴ）
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本剤投与群における副作用発現頻度は、２１．５％（１１０／５１１例）であった。主な副作用は、下痢４．７％（２４／５１１例）、頭痛４．１％（２１／５１１例）、異常な夢３．７％（１９／５１１例）、口腔内潰瘍形成３．５％（１８／５１１例）であった。
１７．１．１９　海外第ＩＩＩ相試験
マラリア非流行地域からマラリア流行地域に渡航したマラリアに対して免疫を有しない３～１６歳の健康小児（体重１１～５０ｋｇ）２２１例を対象に、本剤とｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル塩酸塩との実薬対照非盲検試験が実施された。本剤群１１０例、ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ＋プログアニル塩酸塩群１１１例とも原虫血症を発症しなかった。本剤群では、本剤小児用配合錠（１錠中アトバコン６２．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩２５ｍｇを含む）を体重１１ｋｇ以上２０ｋｇ以下の被験者には１回１錠、体重２１ｋｇ以上３０ｋｇ以下の被験者には１回２錠（アトバコン１２５ｍｇ、プログアニル塩酸塩５０ｍｇ）、体重３１ｋｇ以上４０ｋｇ以下の被験者には１回３錠（アトバコン１８７．５ｍｇ、プログアニル塩酸塩７５ｍｇ）、体重４０ｋｇ超の被験者には本剤配合錠（１錠中アトバコン２５０ｍｇ、プログアニル塩酸塩１００ｍｇを含む）を１回１錠、流行地に到着する１日又は２日前から流行地を去った後７日まで１日１回投与した。
本剤投与群における副作用発現頻度は、８．２％（９／１１０例）であった。主な副作用は下痢３．６％（４／１１０例）であった。

１８．１　作用機序
アトバコンの作用機序はマラリア原虫ミトコンドリアの電子伝達系複合体ＩＩＩ（チトクロームｂｃ１、ｃｏｍｐｌｅｘＩＩＩ）の選択的阻害であり、熱帯熱マラリア原虫から分離したミトコンドリアのチトクロームｃレダクターゼ活性を約１ｎＭのＥＣ５０で阻害した。この阻害作用を介してミトコンドリア電子伝達系とリンクしたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害し、ピリミジンのｄｅ　ｎｏｖｏ合成を阻害することにより抗マラリア原虫活性を示す。プログアニルの作用機序はジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害であり、活性代謝物であるｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌは０．７８ｎＭのＫｉで阻害作用を示した。プログアニルはＤＨＦＲ阻害作用によりｄＴＭＰ合成などに必要な補酵素であるテトラヒドロ葉酸の産生を低下させ、ＤＮＡ合成を阻害することで抗マラリア原虫活性を示す。このように、本剤は２種類の異なる作用機序に基づき抗マラリア原虫活性を示す。
１８．２　抗マラリア原虫活性
アトバコン及びｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌはマラリア患者の血液から分離された熱帯熱マラリア原虫株に対して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでそれぞれ約１～２及び約１８～３６ｎＭのＩＣ５０で抗マラリア原虫活性を示した。種々の薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫株に対するアトバコン及びプログアニルのｉｎ　ｖｉｔｒｏでの抗マラリア原虫活性は、併用により相乗的に増大した。
１８．３　薬剤耐性
本剤の治療後にマラリアが再燃した２名の患者から本剤に対する耐性熱帯熱マラリア原虫株が分離されており、いずれの原虫株もチトクロームｂ遺伝子にアトバコン耐性変異（Ｙ２６８Ｎ及びＹ２６８Ｓ）が検出され、１株ではさらにｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ耐性のＤＨＦＲ遺伝子変異も検出された。
アトバコンの単独治療後の再燃患者からアトバコンに対する感受性が顕著に低下し、チトクロームｂ遺伝子のアトバコン結合領域に単一の変異（Ｙ２６８Ｓ）を持つアトバコン耐性熱帯熱マラリア原虫株が検出された。プログアニルに関しては、ＤＨＦＲ遺伝子にｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ耐性の遺伝子変異を持つ臨床分離熱帯熱マラリア原虫株が増加しており、Ｓ１０８Ｎの単一変異を持つ株は中等度耐性を示し、その変異にＮ５１Ｉ、Ｃ５９Ｒ又はＩ１６４Ｌの変異が１種類以上加わると高度耐性の傾向を示した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社